具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者在临床实践中并不少见，然而，出血后是否启动抗凝或抗血小板治疗以及治疗的时机仍存在争议，本文针对这一问题进行综述，一起来学习下吧！
01重启抗血栓治疗的挑战
颅内出血、心房颤动、脑梗死均为常见疾病，具有抗血栓治疗指征的颅内出血患者并不少见，病情通常复杂危重，由于缺乏高质量的临床研究证据，临床医师的决策常陷入困境，临床实践中各中心重启抗血栓治疗的患者比例差异巨大。
02颅内出血的病因
颅内出血包括脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血，病因多样，可分为创伤性及自发性颅内出血。
一、高血压
目前高血压相关脑出血的发病率及患病率均不明确，但高血压相关脑出血是自发性脑出血最常见的类型，高血压也是颅内出血常见的危险因素，80%的脑出血患者合并高血压。脑叶型及非脑叶型脑出血的危险因素均包括高血压。
二、药物
药物相关颅内出血为目前研究的热点。抗凝药物及抗血小板药物相关颅内出血研究涉及患者的平均年龄分别为71.5~84.8岁及59~65岁。抗凝药物相关颅内出血的年发病率为0.23%~0.80% ，脑出血、硬膜下出血及蛛网膜下腔出血占比分别为46%、45%及8%。
新型口服抗凝药物相关的颅内出血率（0.23%~0.35%）低于与华法林相关的颅内出血率（0.59%~0.80%）；此外，新型口服抗凝药物的颅内出血风险呈剂量依赖性。
但华法林相关颅内出血具有不可预测性，近80%的颅内出血发生于国际标准化比值（INR）处于治疗范围内时。此外，阿司匹林相关脑出血3个月及3年的发病率分别为0.1%~0.3%及0.12% ；而联用阿司匹林及氯吡格雷后患者3个月内的颅内出血率为0.2%~0.3%。
三、脑梗死后出血转化
脑梗死后出血转化率差异巨大，且受干预措施及疾病严重程度的影响。通常将其分为无症状性出血转化及症状性出血转化。脑梗死静脉溶栓后的出血转化率为10%~ 48%，血管内治疗后的出血转化率为38.9%。溶栓后症状性出血的转化率为2%~7% ，非瓣膜性心房颤动相关脑梗死患者2周内的出血转化率为43.2%。中国人群无症状及症状性出血转化的比率为2∶1，62%的出血转化事件发生于脑梗死起病后1周内。
四、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）
CAA是自发性脑出血的重要病因，约占其1/5，CAA相关脑出血的年发病率为7%~12%，以脑叶出血及脑叶微出血为主，出血风险与脑微出血灶数目呈正相关。在随访3年的 CAA患者中，皮质表面铁沉积患者的脑出血率为19%，而无皮质表面铁沉积的患者脑出血率仅为6%。
五、创伤性脑出血
我国目前缺乏创伤性脑出血的相关数据，美国全年创伤性脑损伤患者约280万例，其中80%为轻症 ，其表现之一为创伤性脑出血。
在创伤性脑出血患者中，经神经外科手术干预的比例约为6.7%。合用抗血栓药物并未增加创伤性颅内出血的发生率及严重程度。创伤性颅内出血患者仍需排查其他非创伤性的危险因素。
03治颅内出血后血栓栓塞及出血复发的风险
颅内出血病因各异，患者出血复发率较普通人群明显增高。自发性脑出血患者的年出血复发率为1.2%~3.0% ，约为普通人群脑出血风险的100倍，其中影响颅内出血复发的重要因素为高血压。
颅内出血后动脉血栓事件（3.6%比1.1%）及脑梗死（1.1%~2.3%比0.5%）的年发病率均上升，为普通人群的 4~6倍，且在心房颤动患者中风险进一步增高。
颅内出血同时增加了血栓栓塞及出血复发的风险，但可能出血复发的风险高于脑梗死风险。
04重启抗血栓治疗的必要性
颅内出血增加了额外的血栓栓塞风险，心房颤动、脑梗死、深静脉血栓等亦均有明确抗凝或抗血小板的治疗指征，血栓栓塞风险在此类患者中进一步叠加，应用抗凝治疗及抗血小板治疗十分必要。
一、抗凝治疗
1..颅内出血合并心房颤动
颅内出血伴心房颤动患者，与无抗血栓治疗相比，维生素K拮抗剂明显降低了脑梗死的风险，但抗血小板治疗并未降低脑梗死风险。
进一步与抗血小板治疗比较，维生素K拮抗剂仍降低了脑梗死风险
如何筛选适合重启抗凝治疗的患者，目前尚无定论。但部分研究发现具有下述特点的患者可能从重启抗凝治疗中获益：
（1）CHA2DS2 VASc 评分≥6 分；
（2）平均年龄78岁，CHA2DS2VASc评分3.9分，HASBLED评分3.2分。
2..颅内出血合并非心房颤动
尽管多数研究均针对心房颤动人群展开，但所有具有抗凝治疗指征的脑出血患者，包括心房颤动、人工心脏瓣膜、静脉栓塞及脑梗死患者，平均随访时间在1年以上，发现口服抗凝治疗显著降低了患者的血栓栓塞风险
3..脑梗死后出血转化
脑梗死后颅内出血转化增加了患者的残疾及死亡风险，逐步受到国内及国际学者的重视。但关于出血转化后何时启动抗血栓治疗尚无明确推荐意见。
4.．创伤性脑出血
创伤性脑出血与自发性脑出血的机制不同。研究发现华法林降低了患者发生血栓栓塞事件的风险，也降低了脑梗死的发病风险，及静脉血栓的发生率
二、抗血小板治疗
心房颤动患者脑出血后抗血小板治疗并未降低其血栓栓塞风险 ，抗血小板治疗的疗效显著弱于抗凝治疗。
但是，一项纳入观察性研究的荟萃分析结果提示，抗血小板治疗可降低脑梗死的发生率，其有效性及安全性有待随机对照试验进一步验证。
05重启抗血栓治疗与颅内出血复发风险
从预防血栓栓塞事件或脑梗死的角度出发，颅内出血后应在具有抗血栓治疗指征的患者中，根据指南意见启动抗凝或抗血小板治疗。但在临床实践中，颅内出血的复发风险则成为不启动抗血栓治疗的最大障碍。目前研究结果倾向于抗凝或抗血栓治疗并未增加颅内出血复发风险，但也有研究得出不同结论。
一、抗血栓治疗的安全性
多项观察性研究结果提示：
（1）心房颤动、人工心脏瓣膜、静脉血栓及脑梗死患者重启抗凝治疗均未增加颅内出血的风险；
（2）心房颤动患者重启抗凝治疗的安全性不受首次颅内出血类型（脑出血、硬膜下出血或蛛网膜下腔出血）的影响
（3）维生素K拮抗剂及新型口服抗凝药均未增加颅内出血的复发风险。
此外，观察性研究的荟萃分析结果证实了颅内出血后长期抗血小板治疗的安全。再次，临床实践中更大的挑战为是否在高出血风险患者中重启抗血栓治疗。
最后，多项研究结果均提示自发性颅内出血后启动抗凝及抗血小板治疗均未增加全身严重出血的风险。
二、抗血栓治疗的风险
另有多项研究结果提示重启抗凝治疗增加了颅内出血的复发风险。研究发现在平均年龄 76岁的华法林相关脑出血患者中，重启华法林治疗增加了患者的颅内出血风险
另一项研究结果提示重启口服抗凝治疗增加了患者的全身出血风险，其中颅内出血占比 32.5%。
脑梗死出血转化后启动抗凝治疗可能增加了症状性颅内出血的风险，但也有研究认为新型口服抗凝药并未增加颅内出血风险。
三、特定病因的颅内出血
CAA相关脑出血后是否启动抗凝治疗更具争议。在CAA相关脑出血患者的自然队列中，颅内出血的复发率显著高于其他病因的颅内出血，年复发率可达8.9%，创伤性颅内出血患者重启抗凝治疗的出血风险同样不容忽视。
四、颅内出血复发风险相关研究的局限性
临床医师将重启抗血栓治疗视为颅内出血的关键因素，但颅内出血复发受多种因素影响，包括患者年龄、首次出血病因、抗凝治疗指征、抗血小板治疗指征、出血风险及血压管理等出血复发的具体病因需要进一步分析，而目前研究均将出血复发归因于抗血栓治疗，可能造成了抗血栓治疗增加了颅内出血风险的假象。
但另一方面，重启抗血栓治疗的实际比例与临床医师的重启意愿存在巨大差距，真实世界中可能仅在低出血风险患者中重启了抗血栓治疗，造成了重启抗血栓治疗未增加出血复发风险的假象。
06重启抗血栓治疗的时机及方案
早期或晚期启动抗凝治疗的核心问题是如何平衡出血与血栓栓塞的风险，但颅内出血后患者血栓栓塞事件及颅内出血复发的时间并不明确，研究发现临床实践中重启抗凝的平均时间为10d至2个月；研究提出颅内出血后10~30周为最佳重启时间，而在临床实践中，中位重启时间为5.6（2.6，17.0）周。
抗凝治疗的重启时间也受出血原因及抗凝治疗指征的影响：
1.出血原因方面：
脑出血患者抗凝治疗的中位重启时间为4.4周，硬膜下出血患者为6.4周 ，脑梗死后出血转化患者的重启时间为3~23.3d，比无出血转化患者晚12d。
2.抗凝治疗指征方面：
抗凝治疗的中位重启时间在静脉血栓、二尖机械瓣、主动脉机械瓣及心房颤动患者中依次延长，为2.3~9.2周。多数学者以2周为界区分早期及晚期抗凝治疗，抗凝治疗通常不在出血后1周内重启，而2周内重启抗凝治疗又增加了出血风险。
在重启抗血小板治疗的时机方面，丹麦有研究结果显示其中位时间为24d，但RESTART研究结果提示为76d。韩国的队列研究结果则提示抗血小板治疗的中位重启时间为229d，但其他颅内出血后抗血小板的研究未明确记录重启时间。
在何时启动抗血栓治疗方面，多数学者推荐个体化治疗。部分学者提议在心房颤动患者中采用 CHA2DS2 VASc评分及HASBLED评分来评估血栓栓塞及出血风险
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