淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，其病理分类十分复杂，需要形态学、免疫组织化学、流式细胞术、分子遗传学等多种检查同时进行，还要结合患者的临床表现，例如症状、影像检查等综合判断。为打造全新栏目「淋巴瘤病例实战分析」，衡道医学新媒体特邀衡道病理（上海中心）业务主任杨道华医生担任专栏作者。杨主任将选取临床优秀淋巴瘤病例进行分析和讨论，帮助读者高效学习，进一步提高临床诊断水平。
作者：
上海衡道医学病理诊断中心实验室
业务主任 杨道华 主任医师
合作专家：
上海衡道医学病理诊断中心实验室
行政主任 顾斌 副主任医师
01
病史介绍
胃壁增厚
性别：男性
年龄：48岁
取材部位：胃体上部大弯及近贲门黏膜，活检。
病史：腹胀1月，行胃肠镜检查。
内镜检查：显示贲门、胃底、胃体下部黏膜充血，皱壁增厚、僵硬，上部大弯侧见不规则溃疡，胃体上部近贲门见巨大不规则溃疡，底粗糙。
临床诊断：胃体多发溃疡，恶性肿瘤？
大体所见：
1.胃体上部大弯：灰白色组织3块，直径0.05-0.2cm。
2.胃体上部近贲门：灰白色组织4块，直径0.1-0.2cm，全取。
影像检查：PET/CT显示胃壁弥漫不均匀增厚并FDG摄取明显增高；横结肠及回盲部、回肠末段肠壁局部增厚。肠系膜、腹盆腔及腹膜后多发淋巴结肿大伴FDG代谢增高。
02
镜下形态
低倍镜：类似肉芽组织，除淋巴细胞外，还有较多中性粒细胞、浆细胞和组织细胞浸润。黏膜少数淋巴细胞浸润类似慢性炎症改变。但内镜检查和PET/CT提示恶性肿瘤。需要高倍镜仔细检查分析。
高倍镜：细胞密集区可见非典型淋巴样细胞，细胞大小不等，较多细胞体积较大，细胞核形态不规则，核染色质深，核分裂象易见，并查见非典型核分裂象。较多反应性小淋巴细胞，浆细胞、中性粒细胞、组织细胞及嗜酸性粒细胞。黏膜腺体之间也可见少量非典型淋巴样细胞浸润。
03
免疫组化
Ki-67
CK
CD3
CD7
CD4
CD8
P53
PAX-5
免疫组化结果：肿瘤细胞
AE1/AE3(-)，CD3(+)，CD20(-)，CD56(-)，Ki-67(60%+)，INSM1(-)，CD4(+)，CD8(少数+)，PAX-5(-)，CD30(-)，Bcl-2(少数弱+)，CD23(-)，Perforin(-)，TIA-1(-)，GranzymeB(+)，P53(+突变型)，CD5(+)，CD7(+)，CD2(+)。
分子重排：T细胞重排（TCRB+TCRG）(阳性)。
EB病毒原位杂交检测结果：EBER（－）。
04
病理诊断：
外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型
讨论：诊断与鉴别诊断
诊断依据：
高度异型的淋巴细胞弥漫性浸润，异常免疫表型（CD4+/CD8-，成熟辅助T细胞表型），T细胞受体基因克隆性重排，临床检查显示胃壁弥漫性增生伴全身多发性淋巴结肿大。由于肿瘤细胞浸润胃黏膜继发溃疡，形成肉芽组织，大量中性粒细胞、组织细胞和小淋巴细胞浸润，低倍镜难以发现非典型淋巴样细胞。详细全面的镜下观察和临床资料分析是与非肿瘤性病变相鉴别的关键。
外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL，NOS），是一组相当常见的、不符合其他T细胞和NK细胞淋巴瘤诊断标准的外周T细胞淋巴瘤。多数发生在淋巴结，少数发生在结外淋巴器官或组织。形态学谱系非常广，常伴有多形性炎性背景，可见小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、B淋巴细胞、浆细胞及大量的上皮样组织细胞。当炎症细胞非常显著时，难以发现异型肿瘤细胞。CD3免疫组化染色有助于显示T细胞及其异型性。瘤细胞呈弥散分布，多形性明显，中至大的异型细胞，细胞核不规则，核染色质增多或泡状核，核仁明显，核分裂象多见，常有透明细胞或 R-S样细胞，但不是真正的R-S细胞。嗜酸性粒细胞可为病理医生考虑T细胞淋巴瘤提供诊断线索。可见坏死，通常为灶性，而非大片或地图状。小血管内皮细胞肥大。
PTCL，NOS的免疫表型呈多样性、 异质性。肿瘤细胞表达成熟T细胞相关抗原，如 CD2、CD3、CD4、CD8，其中较可靠的标记是CD3阳性；也可表达非特异性T细胞相关抗原，如CD45RO 及CD43，亦表达CD56、CD57。部分病例（5%～11%）与EBV有关。肿瘤细胞可有不同程度CD30表达，容易与同样表达CD30的ALK-间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)混淆，治疗上可以用相关靶向药物。多数病例存在一种或多种T细胞抗原的丢失，多见于发生在淋巴结内的CD4+/CD8-病例；CD7丢失的较多，其次是CD5、CD2；CD4/CD8双阴性或双阳性时常可见。60%病例CD52阴性，偶见CD20和CD79a的异常表达。该肿瘤通常增生活跃，Ki-67增殖指数较高，可达70%。
鉴别诊断：
胃肠道的T细胞淋巴瘤，多为肠病相关性淋巴瘤,其他类型极为罕见,已报道的类型包括其他类型外周T细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤。结外NK/T细胞淋巴瘤主要见于亚洲人群,预后极差,其病理学特征类似发生于鼻腔和其他部位。成人T细胞白血病/淋巴瘤罕见累及胃肠道。少见发生于胃肠道的低级别淋巴组织增殖性疾病包括胃肠道惰性T 细胞淋巴组织增殖性疾病和NK细胞淋巴瘤样胃病。
胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病发病年龄范围广,症状不具有特异性,例如腹痛、腹泻和呕吐。从口腔到结肠均可发生,表现为小T细胞非破坏性致密浸润,伴有TCR 基因克隆性重排。常为CD8阳性,但罕见的CD4阳性病例和 CD4/CD8 双阴性病例也有报道。病变持续存在,但不会进展。
NK细胞淋巴瘤样胃病是一种良性的NK细胞增殖性疾病。患者临床症状通常不明显，仅在常规内镜体检时发现胃内病变，少部分患者出现腹泻、腹痛等轻微消化道不适。可累及胃肠道的一个或多个部位,表现为多发小的表浅溃疡性病变。病变由中等大小至大的非典型淋巴细胞构成,免疫表型特征为：CD3+、CD5-、CD7+、CD4-、CD8-、CD56+、TIA1+和/或粒酶B+。非典型细胞 EBV 阴性。对于这类患者，单纯依赖病理及免疫组化结果进行鉴别诊断是困难的，目前尚无更好的分子标志物作为鉴别依据。需仔细评估其临床表现及胃镜、病理特点，作出慎重的诊断。
关键的鉴别点在于：
①这类患者消化道症状轻微，临床病程通常自限；
②镜下仅见浅溃疡，病理虽然可以看到异型的NK细胞聚集，但不会出现围绕血管的侵袭性生长模式或血管破坏的改变；
③原位杂交EBER阴性。与T 细胞淋巴瘤不同,NK 细胞肠病没有TCR克隆性重排。虽然黏膜病变常持续存在，但患者没有其他异常。熟悉这些疾病的重要性在于避免误诊为具有侵袭性的淋巴瘤。
参考文献：
[1] 段瑞,吴继华,景青萍等.非特指型外周T细胞淋巴瘤分子病理学研究进展[J].诊断病理学杂志,2018,25(4):303-306.
[2] 陈刚，李小秋主译.血液病理学:第2版[M].出版社人民卫生.北京,2022.
[3] 岳振营,赵永芳,韩瑜等.胃原发性结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤1例[J].诊断病理学杂志,2021,28(5):410-412.
设计：鹏飞
编辑：小约翰
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