咳嗽是由支配气道的迷走神经感觉神经元传入并感知气道刺激而产生的动态生理过程。尽管咳嗽利于清除呼吸道分泌物及有害因子，但咳嗽咳痰过程将产生含有微生物的气溶胶颗粒，更有利于疾病的传播。病毒、细菌、真菌等呼吸道病原体除了直接感染气道上皮细胞和免疫细胞外，还可导致宿主发生免疫反应引起细胞浸润和炎症介质的释放，大量炎症介质的释放与诱发气道高反应性密切相关。对咳嗽动力学及气溶胶传播的相关研究也证实了咳嗽在传播疾病中的重要作用。近期，Kubra F. Naqvi等在Annual Reviews发文，阐述了常见呼吸道病原体诱导咳嗽的神经生理学机制、咳嗽的炎症反应机制及咳嗽在疾病传播过程中的作用。
图片来源：Annual Reviews
咳嗽是怎么发生的？
咳嗽运动模式涉及正常脑干呼吸通路活动的重新配置，可以通过气道和肺部输入刺激后反射性启动，也可以通过运动皮层产生的下行通路自主启动。此外，咳嗽的诱发通常与大脑对咳嗽冲动的认知有关，这是由大脑编码的一种代表气道刺激，并伴有情绪和认知处理的高级感觉。尽管咳嗽行为常被认为是一种运动反射过程，但其潜在的神经生理学非常复杂，并依赖于神经轴各个层面的活动。咳嗽生理学（图片来源：南山呼吸）
（a：由气道迷走神经感觉神经元支配气道上皮细胞，并对气道中的刺激做出反应。感觉信号通过迷走神经传递到脑干，在脑干中编码出咳嗽冲动，由此启动咳嗽的发生。b：咳嗽从①吸气阶段开始：此阶段呼气肌延长，然后到达②压迫阶段：短暂地关闭声门以增加胸腔内压力。最后为③呼气阶段：声门开放以高速释放气流，产生特征性的咳嗽声，促进黏膜纤毛运动，清除多余的粘液）
咳嗽的感觉神经元传导机制
气道迷走神经感觉神经元起源于具有不同表型和功能的结节神经元和颈静脉神经元。气道结节神经元起源于基板内细胞，主要监测包括气道和肺在内的内脏器官的生理状态。气道颈静脉神经元起源于神经嵴，功能类似于体感脊髓神经，可以感知有害的化学刺激和热刺激。在功能上，根据动作电位的传导速度不同将气道神经元大致分为3类：C-纤维、Aδ-纤维和Aβ-纤维。根据生理敏感性不同可分为：化学敏感性传入神经和机械敏感性传入神经。化学敏感性传入神经的动作电位传导速度介于C-纤维和Aδ-纤维之间，对辣椒素、缓激肽或二氧化硫等有害化学刺激反应明显，也被称为气道伤害感受器（airway nociceptors）。机械敏感性传入神经可以是Aδ-纤维或Aβ-纤维，以及对呼吸功能生理控制的重要纤维，如参与了Hering-Breuer收缩和膨胀反射的快速和缓慢适应拉伸感受器。由结节衍生的Aδ-纤维和伤害性C-纤维（尤其是颈静脉神经节衍生的C-纤维）咳嗽感受器神经元可以编码机体对吸入、误吸或内源性产生到达气道黏膜的各种物理和化学刺激的反应，因此，这两种途径对于保护气道和肺部的健康十分重要，也被认为是许多病理条件下过度咳嗽的重要因素。引起咳嗽的刺激与迷走神经传入神经元膜上的蛋白质受体相互作用，启动或降低动作电位的阈值。参与咳嗽刺激过程的转导受体可归类为配体门控离子型受体和G蛋白偶联的跨膜代谢型受体 [G蛋白偶联受体（GPCRs）] 或其他细胞内信号通路。
咳嗽的感觉传导机制（图片来源：南山呼吸）
常见呼吸道病原体引起的咳嗽
在健康个体中，急性咳嗽常与呼吸道感染密切相关。尽管咳嗽是呼吸道疾病的常见症状，但病毒、细菌和真菌等呼吸道病原体直接或间接诱发咳嗽的机制仍是目前研究的热点领域。由于呼吸道病原体已经进化出各种毒力机制，可在肺黏膜内建立急性和慢性感染过程，咳嗽究竟是为了保护宿主免受感染进化而来，还是被呼吸道病原体利用来改善生存、促进传播仍是关键问题。尽管感染呼吸道病原体会导致广泛肺部炎症及大量黏液生成，同样也会导致咳嗽的发生，但病原体与诱导咳嗽的神经元或神经元受体之间的相互作用也可能是导致咳嗽的直接诱因。
咳嗽的炎症反应机制
呼吸道感染使呼吸道暴露于细胞因子、趋化因子及脂质介质中，除了病原体的直接激活免疫细胞外，感染后免疫细胞分泌的炎症介质将作为咳嗽诱导受体的激动剂，并与气道内错综复杂的神经元网之间互相作用，诱发咳嗽反应。咳嗽的炎症反应机制（图片来源：南山呼吸）
传染性颗粒物的传播
呼吸系统传染病常通过空气进行传播，含有传染性病原体的飞沫及气溶胶颗粒从感染者呼吸道传出后，经空气传播，由易感宿主吸入，发生直接接触传播；易感宿主也可通过接触受污染物体表面发生间接接触传播。咳嗽和打喷嚏是呼吸道感染的两种常见症状，也是产生飞沫及气溶胶颗粒的典型过程。通过监测人体受试者病情、研究动物模型及电子计算机建模等方式，学习咳嗽引起飞沫及气溶胶的产生过程及传播动力学知识，有助于确定阻断病原体传播的有效措施。如结核分枝杆菌的成功传播取决于敏感的人类宿主吸入含有活细菌的空气颗粒。而肺结核患者的传染性与环境及生理因素密切相关。使用口罩和保持社交距离作为个人防护措施，可有效防止病毒感染。
归纳总结
一、气道上皮由迷走神经感觉神经元（C-纤维、Aδ-纤维和Aβ-纤维）支配，这些神经元可检测到气道所受到的刺激并对其做出反应。二、引起咳嗽的刺激与配体门控离子型受体和G蛋白偶联的跨膜代谢型受体（GPCRs）或其他细胞内信号通路相互作用以启动咳嗽反应。三、常见的呼吸道病原体可编码毒素、脂质和蛋白质，直接与咳嗽转导受体相互作用并激活咳嗽反应。四、感染诱导机体产生的炎症介质可作为咳嗽诱导受体的激动剂。五、神经炎性病变可影响气道感觉神经元所调控的免疫机制。六、咳嗽产生的气溶胶颗粒可携带传染源并通过空气传播。
未来展望
一、咳嗽是一个动态的生理过程，有利于保护和清理呼吸道分泌物及有害因子，但咳嗽咳痰过程将产生含有微生物的飞沫及气溶胶颗粒，也可促进疾病在人与人之间传播。那么咳嗽究竟是为了保护宿主免受感染进化而来，还是被呼吸道病原体用来改善生存、促进传播？二、咳嗽是多种呼吸道感染性疾病的共同症状，不同病原体诱导个体产生咳嗽的机制是否相同？三、在肺部感染过程中，宿主发生的免疫反应和分泌的免疫因子是否会引发咳嗽? 气道免疫微环境和气道神经元之间的关系是否影响感染后咳嗽的发生？四、咳嗽产生的含有传染性病原体的飞沫和气溶胶颗粒会促进疾病的传播，可否从气溶胶颗粒生成或传播途径等方面入手，结合传播动力学相关知识，研发呼吸系统传染性疾病新的防治策略？本 期 作 者
杨澜 在读硕士研究生
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科
彭思琪 在读硕士研究生
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科
吉宁飞 主任医师
江苏省人民医院呼吸与危重症医学科博士，副教授，主任医师，硕士生导师
南京医科大学第一临床医学院呼吸系病教研室副主任
江苏省医师协会呼吸医师分会常委
黄茂 教授
医学博士，教授，主任医师，博士生导师
江苏省人民医院呼吸疾病研究所所长
中华医学会呼吸病学分会委员
参考资料
[1] Naqvi KF, Mazzone SB, Shiloh MU. Infectious and Inflammatory Pathways to Cough. Annu Rev Physiol. 2023 Feb 10;85:71-91. doi: 10.1146/annurev-physiol-031422-092315. Epub 2022 Sep 28. PMID: 36170660; PMCID: PMC9918720.
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