药品上市许可持有人（MAH）是近年来我国药品行业深化改革最突出的亮点。药品的全生命周期主要包括产品批准上市前申请（MAA）和产品获批上市后持有（MAH），而MAH既把上市许可和生产许可相分离，大大调动研发单位的积极性，并实现拥有批文所有权的持有人可以自行生产药品，也可委托其它生产厂生产，但药品的安全性、有效性和质量可控性仍由上市许可持有人最终负责，这对我国由仿制药转型到创新药强国起到了非常积极的推动作用。本文主要介绍欧盟、美国、日本和我国MAH制度的发展历程，并就这几个国家MAH申请主体，申请产品范围，境外转境内管理，生产许可，上市许可，产品放行，许可转让，场地变更，药物警戒，上市后安全研究，风险管理计划，赔偿保障等进行对比介绍。以期对我国实施MAH持有人制度有更多的借鉴参考意义。
一、
欧盟MAH制度
1965年MAH制度最早由欧盟的65/65/EEC指令提出实施，形成了现在国际上普遍通行的MAH制度，规定药品批准证明文件的所有者（MAH持有人）要承担药品全生命周期的管理主体责任。根据欧盟各国实际状况，可分为药品上市许可申请人（MAA），药品上市许可持有人（MAH），药品生产许可持有人（PLH）三种责任主体，分别承担在药品批准上市前、批准上市后批文持有者、药品生产或受托生产实体的三种责任。
欧盟现行上市许可持有人（MAH）注册制度，是遵循集中审批和成员国各自审批两种程序原则，成员国可就集中审批相互认可，既通过药品集中审批程序的欧盟的持有人药品上市许可在任何一个成员国中均有效，该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售，成员国审批相认程序可实现药品在成员国间的同步上市。欧盟集中审批产品注册执行现行2001/83/EC指令第8、10、10a、10b、10c条规定，审批时限为210天，注册批准有效期5年。如果药品再注册，则需要提供该药品上市后的安全、有效、质量方面和PSUR更新报告，期满前6个月需要提前申请。有如下情况，则药品注册会被中止或撤销：
1）药品证明有害；
2）无疗效；
3）药品成分不符；
4）风险大于获益；
5）3年产品没投放市场使用；
6）或曾上市，但连续近三年没有销售。
另外，MAH持有人主体变更，则由欧盟各成员国自行批准就可以。
2021年7月27日，欧盟重新更新MAH和GMP法规体系思考性文件。根据欧盟委员会（EC）GMP指南和其它欧盟立法规定，上市许可持有人（MAH）是负有GMP责任，并且系统梳理了欧盟MAH的法规体系以及对应GMP文件。该文件内容涵盖外包和技术协议、审计和确认活动、与受托生产厂沟通（例如MAA档案信息、变更、监管承诺等）、产品质量回顾、质量缺陷、投诉和产品召回、药品持续供应、持续质量改进活动等。文件规定如下：
一、再次强调MAH要承担药品全生命周期内的产品性能、安全性、有效性和质量的最终责任；
二、MAH相关工作可以委派给全球其它企业或机构，但MAH职责还是由持有人自行承担；
三、分清MAH（持有人）和MAA（申请人）在处理研究性药品的质量缺陷方面各自应承担的责任；
四、MAH持有人可以通过审查产品质量回顾（PQR）的合规性，以监督有潜在影响的变更是否得到充分有效的管理；
五、MAH可将供应存在问题的通知任务委派给成员国的当地分支机构，如出现药品短缺或潜在供应问题时，便可及时向批发商、药房和医院发出供应问题的警报，并报告主管当局；
六、MAH要主动预防药品短缺，需要制定风险管理方案，将此类风险与潜在的患者伤害联系起来，以便在药品发生供应中断时，能采取措施努力预防和减轻药品短缺带来的不可预知的风险。
二、
美国MAH制度
美国《食品、药品和化妆品法案》使用申请人（Applicant）和申请持有人（Applicant Holder）来表示药品上市许可申请人（MAA）和药品上市许可持有人（MAH）。其中包括疫苗类和治疗用生物制品实施MAH制度也已超过30多年。申请人和申请持有人均是药品申请或者产品上市的责任主体，并且规定企业负责人才是质量第一责任人。
应该说，美国实行的是“类MAH”的要求，FDA要求申请人或申请持有人需要遵守食品、药品和化妆品法案21 CFR4.3(b)、药品登记法（生产场地）和联邦相关法规汇编，实施药品制造商注册（DMR）和药品登记制度（DL）等管理制度。美国上市许可分为临床试验申请和上市申请阶段（新药上市申请、仿制药上市申请）两个阶段。FDA要求提交上市申请时一并提交受托生产企业或生产场地信息，实行药品生产场地登记制度，不颁发药品生产许可证。美国的临床试验，可分为以上市药品为目的的商业性IND，还有一种不以药品注册为目的的研究性IND，而新药注册上市又称为NDA，仿制药称为ANDA。对药品上市许可申请中包含制造商是否遵守cGMP的审核，如果cGMP检查不通过，其药品上市注册申请也不予批准，从而实现药品注册和CGMP认证相融合的监管模式。
美国FDA在MAH申请人上市前需要做出一个承诺性声明，同意在根据新获得药品安全性信息时需要更新申请内容，这些信息包括药品禁忌症、警告、预防措施或不反应，并同意按要求提交安全性更新报告。声明遵守FDA相关法律法规，不限于联邦食品药品化妆品法，包括变更法规的506A，21CFR314.71、72、97、99和601.12；还有报告的21CFR314.80、81，600.80、81；还有GMP法规，21CFR210、211、606、802条款；生物制品场地标准，21CFR600；标识管理法规，21CFR201、606、660、809；处方药广告法，21CFR202；还有本地、州、联邦的环境影响法律。承诺如果申请中药品被FDA建议纳入“管制药品法”，同意在美国禁毒署作出最终规划决定前不上市销售该药品。承诺保证数据的真实准确并经过认真复核，警告蓄意虚假陈述违反USC18第1001条款的犯罪行为。
三、
日本MAH制度
2005年4月1日日本修订生效《药事法》才正式引入MAH制度，但其却是亚洲第一个实施MAH制度的国家。MAH必须是境内机构，又分为制造销售厂商（符合GQP和GVP，申领MAH执照，是药品上市申请前置资格）和制造厂商（符合GMP）两种企业。日本的原料（API）、中间体、制剂原料实施Master File制度，不需上市许可审评，不执行MAH制度。MAH生产规定，同一药品生产工序不允许拆分为两个场地进行生产，对中间体转移会增加污染风险；另和和中国MAH规定相同，受托生产企业是不得再次转委托生产的。
另外，根据药品风险管理等级，日本MAH制造销售厂商在申领MAH执照时，需要执行所谓有“三人管理制度”，既药品上市持有人包括制造销售统管总经理（也称为上市合规总负责人）、质量保证负责人（GQP部门）和上市后安全管理负责人（QVP部门）至少三名有资质的全职管理者，其中，企业负责人（类似总经理，统管制造和销售）通过监督GQP负责人和GVP负责人，确保良好营销和质量、安全相关要求；质量保证负责人（GQP部门）需要具备GMP管理能力；上市后药品安全管理负责人（GVP部门）需要具备上市后药品安全管理能力，从而实现MAH制造销售厂商（MAH持有人）对药品的安全性、有效性和质量管理控制进行全面的负责。
下面重点说说日本的GQP（又称为药品质量管理规范）
日本GQP共有五章21条，总则包括目的、定义、制造者、上市产品、批次、细胞类产品，医药品类质量管理要求包括医药品类制造销售总负责人职责、质量保证部职责、质量管理业务程序文件、与制造商合作关系、上市放行管理（包括委托上市放行）、合适的生产管理和质量管理、不良反应的投诉处理等，还有类药品（介于药品与化妆品之间）和化妆品质量管理要求、医疗类产品质量管理要求，总之GQP是医药产品、化妆品统一的质量通用管理规范。日本GQP相当于衔接MAH和GMP的桥梁，基本内容包括委托合同签订、生产控制和质量控制、产品放行、产品贮运、质量保证文件、记录与保存、质量信息沟通与处理、自检和培训、产品投诉及召回等。GQP与GMP相辅相成，共同保障MAH制度下的药品生产质量管理。
GQP的质量管理业务程序文件方面包括：产品上市放行管理程序，合适的生产管理和质量管理的相关程序，质量信息和质量缺陷处理等相关程序，召回处理相关程序，医药品贮存管理等相关程序，文件和记录控制相关程序，自检相关程序，培训相关程序，安全管理部门（GVP）与其它相关业务部门协作程序，及其它必要的管理程序等。
具体到实操层面上，GQP的MAH持有人与制造商的业务包括：双方签订的质量协议，委托双方的沟通计划；制造商CMO的变更控制（包括处方、工艺及参数、原材料、质量标准，其它系统的变更），变更要通知到MAH委托方GQP同意；验证变更，包括工艺验证、清洁验证、计算机系统验证，检验方法学验证，其它系统验证，再验证等，也要获得MAH委托方GQP同意；偏差报告、变更报告等质量管理体系报告同样要获得MAH委托方批准。
四、
中国MAH制度
中国的MAH虽然起步和实施较晚，基本参照欧盟和日本MAH制度制订，符合中国特色的国情要求，也是全球MAH发展最快的国家。
2015年8月国务院提出开始MAH制度试点，同年11月4日第十二届全国人民代大会常务委员会第十七次会议通过了《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》批准授权实施MAH，2016年5月国务院印发在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10个省、市的试点方案，2018年11月试点三年结束决定再延长一年，2019年12月1日新《药品管理法》颁布出台，MAH在中国全面实施。随着新《药品管理法》、新《药品生产监督管理办法》、新《药品注册管理办法》相继颁布及其配套操作细则和指南（指导原则）纷纷出台，MAH成了政府顶层设计制药业法律法规修订中最为灵魂核心的组成部分。
4年的MAH试点工作应该说来是相当成功的，在很多方面为全面实施MAH制度积累了。如试点产品的范围包括试点后批准的新药，一致性评价的仿制药，部分实施前批准的药品，在持有人的申请条件也放宽到符合条件的药品研发机构和个人（但个人因没能力承担MAH三大能力最终取消），受托生产企业也放天可多点委托生产，允许申请有通过补充申请成为持有人并可进行变更申请，也探索持有人和受托方的权利和义务，跨省监管和法律责任的承担及追究等。通过试点，一些企业通过申请也得到“红利”，如批件获得转让，委托生产顺利过渡到MAH场地变更，集团内部批件的相互转让持有等。总之，试点稳定推进、成效显著。
MAH实施以来，中国制药业态出现了很多新制度、新模式、新变化，如委托生产变为场地变更，技术转让变为持有人批文许可转让（包括集团内互相持有，生产厂整体搬迁或不建设仍可持有批文或整体委托生产），原共同持有新药批文现转变为单一持有主体（承担主体责任），ABCD等生产许可证，各种医药外包CXO空前繁荣，委托协议和质量协议，药品全生命周期管理，原辅包关联审评，药品追溯制度，产品档案建立，药物警戒制度，出厂放行与上市放行，药品安全信用档案管理，商业保险，首负责任和连带责任，上市后风险管理，上市后化药、中药、生物制品变更研究指导原则，年度报告、备案和审批制度，知识管理等等。
五、
我国与欧美日国家MAH制度的对比情况
药品上市许可持有人(MAH)制度是我国实施的一项“新生事物”，如何确保药品从研发、生产、销售直至产品退市整个全生命周期的质量安全，是我国实施MAH制度面临最大的挑战。同欧盟、美国、日本相比较，我国MAH制度实施较晚，我们行业积累的经验还不足，MAH申请人和持有人可以不是一个对象主体还没有完全放开，跨境持有和跨境委托生产、境内境外主体变更相互转换也还没有实现。居于风险考虑，一些毒、麻、精及血液制品等特殊药品的委托生产也没有放开，还不允许生物制品原液、制剂分段委托生产等，我国的药物警戒工作也刚刚起步，产品上市后安全性研究、患者赔偿保障能力还不强，MAH持有人的质量管理能力、风险防控能力、责任赔偿能力这“三大能力”还需要假以时日才能不断提高、趋于成熟。
可喜得是，我国从2015年MAH试点以来，MAH制度已经实施快7个年头了，MAH制度推动整个制药行业正呈现一派欣欣向荣的美好景象：
一是围绕MAH制度配套的一系列法规指南正不断颁布和落地实施，例如全行业最痛点的临床变更、化药中药生物制品变更、MAH持有人变更和场地变更也都一一出台并获得了行业的高度认可和认真践行；
二是我国的创新药也迎来了高光时刻，特别是生物创新药企业如雨后春笋在神州大地迅速崛起，2020年生物医药企业A股IPO达42家、港股IPO达22家，从股市和风险投资至少“吸金”1500亿元以上，壮大了整个生物创新药行业的规模实力和发展前景；
三是MAH上下游产业链的各种企业也快速增长扩大，据统计截至目前，我国现有药品生产许可证8781张，其中B证就有1062张，近二年新增B证502张；C证就有766张，近二年新建C证29张，行业带来的医药外包CXO（包括委托生产）空前繁荣，服务交易金额节节攀高。
MAH制度在中国才刚刚拉开序幕，需要我们从业人员边学习、边探索、边实践，摸着石头过河，走出一条适合我国国情、具有中国特色的MAH之路。
我们有理由相信，MAH会让整个制药行业得到新一轮重新洗牌，优胜劣汰，MAH也会让勇敢上进、积极努力的一批有作为的企业抢占先机，获得MAH释放出来的财源滚滚的“红利”，也为我国MAH制度稳固实施奠定坚实基础。
— THE END —
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