01
ATRA介绍
维甲酸（RA）具有很强的诱导细胞分化及免疫调节作用，是目前国内治疗急性早幼粒细胞白血病 ( acute promyelocytic leukemia，APL) 、骨髓异常增生等血液恶性疾病的临床首选药物，同时在皮肤病、实体肿瘤及血管相关疾病等临床其他良好的应用。
维生素A是指所有具有视黄醇生物活性的化合物。包括视黄醇（retinol）、视黄醛（retinene）、视黄酸（retinoic Acid）、视黄醇乙酸酯（retinyl AcetAte）和视黄醇棕榈酸酯（retinyl palmitate）等在内的视黄醇的衍生物。其中视黄酸和视黄酰酯的稳定性最好。
全反式维甲酸（ATRA），又名维生素A酸、维他命A酸，是体内维生素A（VitA）的代谢中间产物，由疏水基团、亲水基团和共轭链组成，ATRA体内还可异构化为9-顺式维A酸（9-Cis RA），二者生物功能虽相似，但是结合受体不同，ATRA主要结合维A酸受体（RAR），9-顺式维A酸结合维A类X受体（RXR），结合上RAR 和 RXR作为转导因子，调控正常细胞和肿瘤细胞的生长和分化。
02
ATRA的药动学特性
(1) 分子量：300.44，分子式为 C20H28O2。
(2) 口服生物利用度为50%，口服吸收后，广泛与血浆蛋白结合，平均消除半衰期为0.7h。
(3) 在肝内经CYPP450酶代谢，代谢物经胆汁和尿中排泄。
(4) ATRA的体内过程：ATRA发挥完药理作用后，Cyp26酶作用于全反式RA的β-紫罗兰酮环的C4-C5和C18（黄色显示）生成极性代谢物：4-羟基RA、4-氧基RA以及18-羟基RA。
03
ATRA的药理学作用
(1) 细胞核激素样作用：通过细胞核内RAR，调节和控制细胞核内信使RNA的激活与表达。RARs可以结合并对ATRA及异构体产生反应，而RXRs则特异性地结合9-顺式视黄酸。这些核受体通过两两聚合，形成各种同二聚体或异二聚体，与相应的视黄酸反应原件RARE或RXRE结合，前者主要影响细胞周期蛋白而调控细胞分化、生长发育、生殖功能、免功能、造血功能等。后者主要降低细胞增殖并促进细胞程序化死亡（凋亡）。
(2) 维持和促进免疫功能：ATRA对维护免疫功能是必需的，通过核受体对靶基因的调控，提高细胞免疫功能，促进免疫细胞产生抗体，以及促进T淋巴细胞产生某些淋巴因子。ATRA对CD4+T细胞亚群的免疫调节作用。ATRA通过与TGF-β协同作用，促进原始T细胞诱导Treg细胞，同抑制IL-6等炎性细胞因子诱导Th17细胞，从而维持免疫稳态。此外，atRA通过降低IL-6Rα的表达抑制nTreg细胞向Th17分化。ATRA在NLRP3炎症体介导的免疫反应中的作用。
(3) 促进生长发育和维持生殖功能：生殖组织和哺乳动物的胚胎发生依赖RAR进行基因调节。
(4) 诱导凋亡作用：ATRA除影响正常健康相关进化功能外，维生素A还有促进肿瘤细胞凋亡的作用。13顺式异构化为ATRA并与RAR结合后，转录因子FoxO3a上调并诱导肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和FoxO1的表达。TRAIL激活半胱天冬酶级联，导致细胞凋亡。FoxO1通过上调细胞周期抑制剂p21和p27介导细胞周期阻滞。
(5) 诱导APL细胞分化：
① ATRA使核受体辅助抑制因子(Corepressor,CoR)与PML-RAR/RXR复合物分离，并招募辅酶A（CoA），导致靶基因的转录。
② ATRA调节cAMP-PKA蛋白激酶信号通路，导致APL细胞转录激活和分化。
③ ATRA还可以调节PML-RAR癌蛋白并对其进行降解。 ④ 诱导能力与剂量呈依赖性,与克隆刺激因子、阿糖胞苷等合用,可增加对肿瘤细胞的分化活性作用。
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ATRA在临床中的应用
（1）维A酸在恶性血液病中应用
① 急性早幼粒细胞白血病（APL）：1983年，Koeffler 总结了多种化合物（包括维甲酸）在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1985年，上海第二医科大学王振义用全反式维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反式维甲酸（合并其他化疗药物或单独）治疗六例APL病人。1988年，王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文，总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL病人，获得完全缓解。
② 骨髓增生异常综合征：造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的 原癌基因和抑癌基因调控，MDS 发病具有阶段特性， 可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关，原癌基因活化包括基因过度表达、扩张、重排、易位、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、 突变、表达下调等，ATRA 对基因表达有直接调控作用，同时对细胞分化及凋亡均有调控作用，故临床用于治疗MDS。目前研究认为，ATRA 联合三氧化二砷、沙利度胺或雷那度胺及小剂量阿糖胞苷等治疗 MDS有一定效果，患者即使不能获得完全缓解，也能改善输血依赖，改善生活质量，延长生存期，但目前作用机制尚不完全明确。
③ 难治性免疫性血小板减少性紫癜：对于难治性免疫性血小板减少性紫癜，经糖皮质激素、静脉注射免疫 球蛋白、免疫抑制剂和( 或) 脾切除等治疗无效或需较高剂量糖皮质激素才能维持安全的血小板水平。这部分患者体内可检测到血小板相关抗体和血小板特异性抗体，这些抗体与主要血小板膜抗原 GPⅡb /Ⅲa 和 GPIb /Ⅸ结合，使血小板在网状内皮系统中被破坏。ATRA 是一种诱导分化剂，同时也是一 种免疫调节剂，调节体内免疫，临床用于治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜有一定效果。
（2）维A酸在实体瘤中应用
ATRA 在细胞有丝分裂过程中起到重要的调控作用，可影响多种细胞转化生长因子的表达，改变细胞超微结构，核/浆比值减少，诱导肿瘤凋亡，促进免疫细胞的增殖及增强免疫细胞对肿瘤细胞杀灭作用，ATRA 还具有调节 Bcl-2 基因和 c-myc 基因等癌基因表达的作用，诱导表达减少，促进细胞凋亡。
ATRA同时能增加癌细胞对化疗药物敏感性的作用，用于胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、 乳腺癌、膀胱癌、妇科肿瘤等治疗有一定效果。
（3）维A酸在皮肤病中应用
ATRA 是一组维生素A的衍生物，具有与维生素A类似的结构和不同的药理作用，口服或外用维甲酸( 维 A 酸) 能促进细胞分化、抑制角化过程、减少皮脂分泌、阻断化学致癌过程、增强细胞疫和游离巨噬细胞的功能，以及抗炎、抑制和杀灭痤疮杆菌等作用，对缓解难治的角化性皮肤病、皮肤肿瘤及改善慢性光损害方面提供了新的途径。
目前维A酸类药物是临床治疗皮肤角化异常性疾病的主要药物，尤其是在治疗牛皮癣的药物中有着不可替代的地位，同时临床显示用于治疗痤疮、扁平苔藓、多发性寻常疣等也有显著疗效。
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ATRA的用法用量
(1) APL：20-45mg/m2.d，分2-4次服用，最大日剂量为120mg。
(2) 骨髓增生异常综合征：成人30 mg/d, 分3次口服，儿童尚无相关报道。
(3) 难治性免疫性血小板减少性紫癜：成人在原糖皮质激素治疗基础上加用ATRA (10mg, 每日3次)，儿童尚无相关报道 。
(4) 实体瘤：联合多种化疗药物，剂量通常为1-1.5mg/kg/d。
(5) 皮肤病：
① 外用制剂：
1) 寻常痤疮：一日1次，于睡前将药物轻涂于患处。
2) 鱼鳞病、银屑病等：位于遮盖部位的患处，一日1-3次。
3) 面部单纯糠疹：使用本药0.025%乳膏或软膏，一日2次。
4) 扁平苔癣、毛发红糠疹、白斑等：0.1%乳膏或软膏，一日2次。
② 口服给药 口服制剂：一次10mg，一日2-3次。
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ATRA的常见不良反应及处理
(1) 诱导分化综合征
① 表现：常见于 ATRA 和/或砷剂诱导治疗的早期，表现为白细胞增高、发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死亡；严重的高白细胞血症还可导致肺、脑及其他脏器梗塞。
② 诱导早期密切监测血常规 qd-bid。
③ 无论在诱导开始时或在诱导期间，WBC>10×109 /L 用羟基脲(HU)100mg/kg.d，分 2-3 次，直至 WBC<10×109 /L。出现症状用氟美松(DXM)0.3-0.5mg/Kg.d，直至症状消失。
④ 症状严重者应暂停 ATRA，好转后可再用，并酌情用 DXM 预防再发。
⑤ 预防：WBC>30×109 /L 者，除用 HU 外，建议同时用 DXM 预防诱导分化综合征。
(2) ATRA 的其他不良反应
① 高颅压综合征：表现为头痛、呕吐、视乳头水肿、CSF 压力高，排除 CNSL 和颅 内出血可诊断，可用脱水剂和 DXM 至症状消失，难控制者可将 ATRA 减量或暂停；
② 高组胺血症：发热、全身潮红、心率快、休克，可用抗组胺药和 DXM。上述不良反应严重或难处理时可暂停 ATRA，待好转后继续用。
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注意事项
(1) 本品应远离眼部。
(2) 不宜使用于皮肤皱折部位。
(3) 用药期间勿用其它可导致皮肤刺激及破损的药物、化妆品或清洁剂，以免加重皮肤反应、导致药物吸收增加及引起系统不良反应。
(4) 日光可加重维A酸对皮肤的刺激导致维A酸分解，动物实验提示维A酸可增强紫外线致癌能力，因此本品最宜在晚间及睡前应用，治疗过程应避免日晒，或采用遮光措施。
(5) 本品不宜大面积应用，日用量不应超过20g。
(6) 禁忌症：妊娠起初3个月内妇女禁用。急性或亚急性皮炎，湿疹类皮肤病患者禁用。
吴莉，南方医科大学珠江医院小儿血液科医师，医学硕士，主要从事小儿血液肿瘤疾病的研究和临床工作。
编写：吴莉
审阅：杨丽华
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