翻译团队：王淑雅 陈雨晴 王玉妹 张琳琳 周建芳 刘帅 周益民 苗明月
本文授权转自危重症医学系CMU
【摘要】急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是重症加强医疗病房（intensive care unit，ICU）中一种常见的临床综合征。2023年欧洲危重症医学会（the European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）回顾和总结了自2017版关于ARDS临床实践指南（clinical practice guideline, CPG）以来发表的有关ARDS和急性低氧性呼吸衰竭（acute hypoxemic respiratory failure，AHRF）不同方面的文献，对该指南进行了修订和更新，由代表ESICM的国际临床专家小组、一名方法学家和患者代表共同制订。该指南中主要包括定义、分型和呼吸机支持策略，呼吸支持策略包括经鼻高流量氧疗（high flow nasal cannula oxygen，HFNO）；无创通气（noninvasive ventilation，NIV）；潮气量（tidal volume，VT）设定；呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）和肺复张（recruitment maneuvers，RM）；俯卧位通气；神经肌肉阻滞剂；体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）。此外，该指南还包括了临床实践的专家意见，并确定了未来研究的领域。本文对该指南进行了详细的中文翻译，以供重症同道参考。
【关键词】急性低氧性呼吸衰竭；急性呼吸窘迫综合征；定义；呼吸支持策略；实践指南
1 前言
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是适用于一系列病因不同但临床病理特征相同的疾病的术语，包括：①肺泡毛细血管膜通透性增加，导致炎性水肿；②非通气肺组织增加导致肺弹性变差（顺应性下降）；③肺内分流和死腔通气增加，导致低氧血症和高碳酸血症[1]。过去55年里，ARDS的定义主要集中在该综合征的影像学表现和氧合障碍（例如，氧合指数PaO2/FiO2）的严重程度，同时反映了对该综合征的原始描述和概念的理解[1-2]。目前的定义是柏林定义[3]，即在诊断ARDS时，患者接受了至少5cmH2O的呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）。因此在形式上，未接受正压通气的患者不能被认为罹患ARDS。然而，许多急性低氧性呼吸衰竭（acute hypoxemic respiratory failure，AHRF）患者有相同的病理生理特征，特别是由于细菌性或病毒性肺炎或脓毒性休克引起AHRF的患者，因此这些患者也被纳入该指南。
ARDS患者约占重症加强医疗病房（intensive care unit，ICU）住院人数的10%，机械通气患者的23%，重症患者死亡率高达45%[4]。人们认识到ARDS患者易发生机械通气相关的呼吸机相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）[5]，因此制定了旨在减少总应力（跨肺压）和应变（潮气量tidal volume，VT与功能残气量之比）的肺保护性通气策略[6]，包括降低VT和平台压（plateau airway pressure，Pplat）以保护“婴儿肺”[7]；使用PEEP和肺复张（recruitment maneuvers，RM）方法以减少非通气肺组织；俯卧位通气以改善肺的均匀性，增加通气/血流比以及肺/胸壁匹配程度，减少跨肺压和应力以降低VILI的风险[8]。俯卧位通气可改善中重度ARDS患者的预后[9-10]。
同时，临床医生和研究人员试图使用无创呼吸支持方式（如无创通气、经鼻高流量氧疗）以避免对早期AHRF患者进行有创通气。这些疗法旨在改善氧合和减轻呼吸肌负荷，从而减少吸气努力和患者自戕性肺损伤（patient-self-inflicted lung injury，P-SILI）的风险[11]，并在不需要镇静及气管插管的情况下，为治疗原发病争取时间。对于病情更严重的患者，理论上可以通过体外支持技术减少VILI[5]，该技术保证部分或充分氧合和/或清除二氧化碳，并显著降低呼吸机支持力度[12]。
该指南的目的是回顾和总结自欧洲危重症医学会（the European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）2017版临床实践指南（clinical practice guideline，CPG）以来发表的有关ARDS和AHRF不同方面的文献[13]，包括ICU中由2019新型冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID‑19）引起的ARDS。该指南结合了对临床研究方法学的严格评估和对患者呼吸管理的专家意见，限于成人患者和非药物呼吸支持策略（除外作为机械通气辅助药物的神经肌肉阻滞剂）。这项工作不包括成本效益分析。本文对2023版指南进行了中文翻译，以供重症同道参考。
2 方法
2.1议题和专家小组组成
该指南由一个代表ESICM的国际专家小组制订，涉及ARDS的三个广泛领域：①定义；②表型；③呼吸支持策略。ESICM指导委员会选择了这三个主题领域，并提名了三名主席（CC、LC、GG）和一名方法学家（DP），他们将指南分为九个研究领域：①定义；②表型；③经鼻高流量氧疗（high flow nasal cannula oxygen，HFNO）；④无创通气（non‐invasive ventilation，NIV）；⑤VT设置；⑥PEEP和RM；⑦俯卧位；⑧神经肌肉阻滞剂；⑨体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）。每个领域都被分配给专家小组内的一组专家，并且每个领域都由一个“领域专家主席”进行协调。根据小组成员的科学专业知识、地域代表性和所表达的兴趣邀请其加入一个或多个工作组。指南制订专家小组还包括另外两名方法学家和八名患者代表。
2.2研究问题选择和文献检索
每个领域的成员根据患者或人群、干预、对照、结局（the Patients or Population-Intervention-Comparison-Outcome，PICO）格式制定问题。指南主席、方法学家和专家小组成员对每个PICO问题进行讨论并达成一致。使用PubMed对每个PICO问题进行有针对性的系统文献搜索。领域1未对文献进行系统评价，仅由专家小组成员们对ARDS定义进行了讨论。领域2对文献进行了系统评价和证据总结，但没有对证据进行分级。该领域的大多数研究集中在不同亚表型的预后上，少数研究对亚表型干预的有效性进行研究，其目的不仅仅是提供支持治疗的证据，更是产生假设以在未来试验中进行验证。对于领域1和领域2，倾向于采用叙述性方式，而不是系统地根据推荐意见的分级评估、制订及评价（the Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）方法进行分级。
文献搜索后，来自每个领域的成对审稿人独立审阅标题，并选择要纳入Meta分析的最终全文研究列表。方法学家对每个研究进行数据提取、总结并评估偏倚风险。
2.3 制订推荐意见和共识
2.3.1 方法学
在回顾文献检索和Meta分析的结果后，每个领域的成员形成了与每个PICO格式或叙事性问题相关的陈述（推荐意见）。推荐意见是基于三个主要标准的整合：①证据的确定性（根据方法学评估）；②GRADE方法[8]；③专家意见。在有患者代表参与的四次专家小组网络会议上对拟提出的推荐意见以及相应的证据总结进行了介绍和讨论。为无法出席的成员，也为了准确报告专家小组讨论的内容，对四次会议进行了记录。在每次专家小组会议之后，会根据收到的反馈意见修订推荐意见。最终的推荐意见发送给每位专家小组成员进行网络匿名投票。强推荐描述为“推荐”，弱推荐描述为“建议”。至少需要80%的专家小组成员同意才能通过该推荐意见。赞同率低于80%的推荐意见将被重新制订并重新投票，直到获得了超过80%的同意为止。
3 领域1：ARDS的定义
1967年，Ashbaugh团队首次在12名新发低氧血症患者中描述了ARDS，这些患者对氧疗不敏感，胸片上提示双侧浸润影，呼吸系统顺应性降低。死亡患者的肺部均出现了炎症、水肿和透明膜的形成[2]。随后，ARDS的诊断由非正式的识别模式发展为正式的临床定义。1994年在美国-欧洲共识会议（American-European Consensus Conference，AECC）上肯定了1988年提出的“肺损伤评分”的定义[14-15]，并在ESICM的支持下进一步更新，最终形成了2012年的“ARDS柏林定义”（以下简称柏林定义）[1-3]。作为《2023年ESICM ARDS治疗指南》（以下简称2023年指南）的一部分，负责定义部分的专家小组根据过去十年的知识积累和当前ARDS定义相关的争议，重点提出了后续定义修订中应关注的问题。
专家小组讨论了关于扩大ARDS定义的范围及其利弊。这个定义在资源匮乏的环境中尤为重要[16]。例如，在过去十年中，尤其是在COVID-19大流行期间，HFNO的使用明显增加。支持者建议：修改ARDS定义，对于接受HFNO的患者，即使没有达到PEEP ≥ 5 cmH2O的要求（根据柏林定义的标准）[17]，也应该纳入符合ARDS的标准。这类患者具有严重的低氧血症，但他们大部分接受HFNO治疗，需要较高的流速和较高的吸氧浓度[17]。甚至有一些支持者认为，无论使用何种供氧设备，都应取消对PEEP的要求，以便在无法持续获得HFNO或有创机械通气的情况下也能诊断ARDS。而反对者认为，这种做法可能低估ARDS患者的病情严重程度，因其会将部分预后较好的患者诊断为ARDS[18]，或影响组间比较。同样，在过去十年中越来越多的人使用SpO2/FiO2（S/F）比值而非PaO2/FiO2（P/F）比值来衡量低氧血症的程度[19-20]。支持者认为，S/F比值无创且更易获得，当前有随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）使用S/F比值来评估患者氧合情况。然而，反对者认为SpO2并不准确，尤其是在深色人种、休克和/或末梢灌注不良的患者中[21]。另外，许多患者在接受治疗时SpO2保持在97%以上，这可能导致S/F比值缺乏参考价值[22]。最后，鉴于胸片诊断的轻到中度的可靠性以及胸片的可及性[23-24]，是否将胸部影像纳入ARDS的定义也仍是一个需要考虑的问题。最近的一项RCT研究表明，即使经过标准化的ARDS影像学培训后，胸部X光片判读能力仍未得到显著改善[25]。在过去十年中，关于ARDS影像学诊断的其他方法一直存在争议，其中包括完全取消影像学的诊断标准；或像儿科重症一样将单侧肺不张也纳入ARDS的诊断标准[26]；或要求必须进行计算机断层扫描（computed tomography，CT）才符合ARDS定义（更准确但可及性更低，即使在三级医院）；或加入肺部超声（更易获得但操作的熟练度需要考虑，需要进行图像采集培训）也能符合定义的标准。
专家小组还讨论了患者符合ARDS标准需要持续的最短时限。专家们一致认为，ARDS不是一过性的症状，而是一种持续数天或数周才能缓解的综合征。在ARDS network开展的六项试验中，快速纠正的ARDS（即P/F比值 > 300或在诊断后24小时内拔管）的发生率大于10%，并且随着时间的推移而增加[27]。如果一项试验中的受试者对于该试验的干预措施将预防的情况的发生风险（如VILI）非常低，那么试验将无法验证干预措施的价值。这些数据提出了这样一个问题：患者达到诊断标准后必须持续多长时间才能被诊断为ARDS。专家们一致认为，在诊断ARDS之前，至少要有一段时间的持续期；但是，这段时间的长短仍不确定。较长的持续期可增加特异性，但可能妨碍早期的治疗干预。由于氧合可能会受到临床干预和呼吸机设置的影响，专家们也讨论了是否应该使用标准化的呼吸机设置来判断ARDS的氧合情况以识别高风险患者，但这可能会影响试验入组[28-29]，而且可能不会增加额外的临床获益。
专家小组注意到，ARDS的概念模型-对损伤的特定类型的炎症反应和宿主反应-与ARDS定义中缺乏对炎症指标的测量之间存在脱节[3]。造成这种脱节的原因是可操作特征的数据不足，或对肺部炎症反应或免疫反应的直接测量的方法不可及[1]。尽管在识别ARDS亚表型（见领域2）方面实现了一定的应用，但为协调一个临床可行的ARDS病理生理概念模型，还有很多工作有待开展。同时，专家小组还讨论了死亡率的预测有效性是否是衡量ARDS定义的最佳标准。在缺乏统一的参考标准的情况下，ARDS的诊断准确性具有一定的难度。未来完善ARDS定义的工作应充分考虑其有效性和可靠性[30]。与此同时，未来也需要更多的新的前瞻性观察性研究，根据广泛的特征（包括影像学和生物标志物），更好地对急性非心源性低氧性呼吸衰竭（包括ARDS）患者进行分类，以期开发更个性化的治疗方法。在获得这类信息之前，临床医生在决定实施某些治疗策略时，尤其是那些不针对特定ARDS机制的治疗策略时，可能会考虑使用更广泛的AHRF这一名称。
4 领域2：ARDS表型
该专家小组负责确定与ARDS表型相关的关键问题，详细阅读和评估当前文献以解答这些问题，并确定在未来研究中需要解决的知识空白。
检索满足以下纳入标准的文献进行了系统回顾和分析：①根据本小组的定义确定亚表型（详见下文）；②侧重ARDS患者的表型分析；③人类样本资料；④纳入≥100例ARDS患者；⑤包括治疗效果异质性或患者预后差异的亚表型。最终纳入25篇论文[31-55]。
4.1 问题2.1：我们如何定义ARDS亚表型？
基于现有的文献和工作组达成的共识，制定了以下定义：①表型是由基因型和环境暴露相互作用产生的一组临床可观察到的特征（即ARDS是一种表型）。②亚组是表型中的一个患者子集，可以根据某一变量的截点进行定义。而这一临界值可能是任意的，并且患者通常分布在截点的两侧，因此患者划分到不同亚组（如根据PaO2/FiO2的ARDS严重程度分级）。③亚表型是ARDS患者中一个独特的亚组，可根据一组可观察或可测量的特性或模式与其他亚组进行区分。通常，这种区分是基于对多维度的特征描述的数据驱动的评估来进行的。亚表型在不同的人群中是可复制的。④内型是一种亚表型，具有明确的功能或病理生理学机制，对靶向治疗有不同的反应。
4.2 问题2.2：我们如何识别或实施ARDS亚表型？
正如LIVE试验的结果所示，亚表型的准确分类至关重要。该试验将患者随机分配到标准肺保护性通气组或基于影像学亚表型（胸片上的局灶性或弥漫性病变）的个性化治疗策略组[38]。总体而言，个性化治疗策略无益；然而，亚表型的错误分类导致不合适的治疗策略是常见的，当排除错误分类的患者后结果是“阳性”的，即个体化治疗是有益的。前瞻性研究中的亚表型分类可能需要具备如下特征：①可现场、实时测试，能快速获得结果；②可独立操作。
4.3 问题2.3：亚表型间治疗效果异质性（预测型富集）有何证据？
4.3.1 亚表型是否会改变ARDS患者对抗炎干预的反应？
在HARP-2试验的二次分析中，尽管治疗效果的异质性的交互项没有统计学差异，高炎症亚表型患者似乎受益于辛伐他汀[35]。在对SAILS试验的二次分析中，在低炎症和高炎症亚表型中，未发现瑞舒伐他汀的治疗效果有差别[36]。但是，在对SAILS试验的聚类再分析中，在4种亚表型中，以高血小板和低肌酐为特征的一组（n = 66）似乎可从瑞舒伐他汀治疗中获益；然而，迄今这些亚表型分析尚未在其他人群中重复出来[43]。
4.3.2 亚表型划分是否会改变ARDS患者对PEEP的反应？
在ALVEOLI试验的二次分析中发现，低炎症和高炎症亚表型与所采用的PEEP策略（高/低氧合表）之间的治疗效果存在差别[31]。对LUNG-SAFE研究的二次分析发现了类似的结果，与低炎症亚表型相比，高炎症亚表型患者似乎能够从较高PEEP中获益[54]。在LIVE试验中，当仅考虑按方案治疗的患者时，基于弥漫性与局灶性影像学亚表型而给予的个性化PEEP和俯卧位策略可降低90天死亡率[38]。然而，由于肺形态学的错误分类，这一结果在意向性分析中被稀释了。
4.3.3 亚表型是否会改变ARDS患者对液体策略的反应？
FACTT试验的二次分析中发现了治疗效果的差别，高炎症亚表型患者似乎受益于开放性液体策略，而低炎症亚表型则与之相反[33]。
4.4 问题2.4：亚表型与患者预后的关系（预后型富集）如何?
基于以下特征的亚表型的短期（90天）死亡率存在差异：①通过血浆蛋白测量的全身炎症反应（高炎症亚表型死亡率高于低炎症亚表型）[31-34]；②肺部影像学（非局灶型死亡率高于局灶型[38]）；③复张性（可复张组死亡率高于不可复张组）[44-56]；④临床特征（更多的器官衰竭和/或并发症和/或酸中毒伴随更高的死亡率）[47]；⑤呼吸参数的纵向变化（通气比和机械能上升趋势轨迹的死亡率高于稳定趋势轨迹）[45]。
4.5 问题2.5：未来与亚表型相关的研究问题是什么？
在未来的研究中，仍有几个研究问题有待解决，特别是：①亚表型随时间的稳定性，从ARDS前期到恢复期；②亚表型在不同人群中是否具有可重复性；③快速亚表型分类的准确性和可重复性；④驱动亚表型发展的病理生理途径；⑤每个亚表型的归因死亡率；⑥基于亚表型的精准治疗策略能否改善ICU出院后结局。
5 领域3：经鼻高流量氧疗（HFNO）
5.1 问题 3.1：对于非心源性肺水肿或慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）导致的AHRF的非机械通气患者，与传统氧疗相比，经鼻高流量氧疗是否能降低死亡率或插管率？
5.1.1 背景
经面罩或鼻导管行传统氧疗（conventional oxygen therapy，COT）（即低流量吸氧）受氧气流速低（即小于15L/min）以及湿化不足的限制，可能导致患者不耐受。HFNO耐受性良好，可以提供暖湿氧气，且流量可高达60L/min[57]。在更高的流速情况下，与COT相比，HFNO提供的FiO2更加恒定，减少解剖死腔，并可提供3 ~ 5 cmH2O的PEEP，PEEP的高低取决于流速和呼吸模式[58]。自2015年FLORALI研究发表，HFNO在AHRF中的应用显著增加，在COVID-19大流行期间，其应用得到进一步增加[59]。
5.1.2 证据概述
专家小组评估了HFNO在AHRF患者中的应用，而不是ARDS患者，因为根据柏林定义，ARDS诊断要求PEEP水平至少达到5 cmH2O，许多接受HFNO治疗的患者可能并不能诊断ARDS。然而，大多数从HFNO进展为机械通气的患者最终确实符合ARDS的诊断标准。在COVID-19大流行期间，93%的接受HFNO治疗后进展为气管插管的患者符合柏林定义中的ARDS诊断标准[18]。鉴于HFNO的应用增加，尤其是在COVID-19大流行期间，目前越来越认为，ARDS的定义中，应纳入AHRF接受HFNO治疗的患者（详见领域1）。因此，PICOs及其建议应适用于接受HFNO治疗的ARDS患者。我们排除了纳入急性心源性肺水肿、AECOPD、急性高碳酸血症呼吸衰竭或拔管后使用HFNO患者的研究。我们确定了七项RCTs，这些RCTs是我们推荐意见的基础[59–65]。然而，对于Bouadma及其合作者的研究，由于其设计和其结果解读的不确定性，仅将其纳入了一项敏感性分析[65]。
纳入的六项研究，共2769名患者，其28天或30天的总体死亡率为20.5%，HFNO和COT治疗组死亡率无统计学差异[相对风险（RR）0.95，95%置信区间（95% CI）0.82 ~ 1.09]。此外，没有证据表明，两者在免疫功能低下或COVID-19亚组中的治疗效果存在差异。
纳入的六项研究，28天或30天的总体插管率为43%。Meta分析发现，与COT相比，HFNO预防插管的效果更加显著（RR 0.89，95% CI 0.81 ~ 0.97）。关于HFNO预防插管的效果，大多数纳入的研究结果都是一致的，但有一项研究例外，不过该研究在综合评估中的权重仅占1.6%[64]。在免疫功能低下或COVID-19感染患者，应用HFNO或COT治疗，我们并未发现气管插管率存在差异。
5.1.3 推荐意见 3.1
建议对于非心源性肺水肿或AECOPD导致的AHRF的非机械通气患者采用HFNO以降低气管插管风险，而非COT。（强推荐；中等质量证据）
无法推荐或反对采用HFNO而不是COT来降低死亡率。（无推荐；高质量证据提示无效）
此推荐意见也适用于COVID-19导致的AHRF（强推荐；低质量证据支持应用HFNO降低气管插管率；无推荐；中等质量证据提示对间接死亡率没影响。）
5.1.4 临床应用专家意见
研究发现，HFNO在降低AHRF患者气管插管风险方面优于COT，但不能降低死亡率[59-65]。机械通气是资源密集型治疗，且对镇静和约束的需求更高，镇静和约束与谵妄、医院感染、死亡率、更严重的长期并存症（包括身体和认知并发症）相关。此外，患者代表的意见表明，即使HFNO不能显著改善死亡率，但某些情况下能避免插管的作用也非常有意义。HFNO通常耐受性良好，并且不良事件发生率与COT类似或更低。因此，对于AHRF患者，无论是否为免疫功能低下或COVID-19感染患者，与COT相比，我们更推荐应用HFNO。
5.1.5 未解决的问题和研究空白
探讨HFNO在急性呼吸衰竭患者应用的RCT试验中，长期功能结局数据存在缺失。因此，目前尚不清楚预防插管是否能减少AHRF幸存者的不适症状和长期功能障碍。此外，尚不清楚HFNO治疗应持续多长时间，也不清楚是否应使用ROX指数或其他指标来提示HFNO治疗失败和插管需求[66]。事实上，在一些研究中，HFNO治疗失败的患者死亡率高于常规氧疗患者[59, 67]。目前尚不清楚这是由于插管延迟导致还是仅仅提示疾病更严重。鉴于COVID-19大流行后HFNO的使用增加，由于交互作用的存在，未来探讨HFNO与COT治疗对死亡率的影响的大型研究在实施和结果解读方面均面临困难。未来的临床研究应聚焦于使患者获益最大化的最佳HFNO应用策略，从而指导临床医师如何应用或停用HFNO。此外，需要设置长期结局指标（如认知、功能结局和生活质量）来确定HFNO的长期影响。
5.2 问题3.2：对于非心源性肺水肿或AECOPD的非机械通气AHRF患者，与NIV相比，HFNO是否能降低死亡率或插管率？
5.2.1 背景
NIV可改善结局，推荐用于AECOPD所致急性高碳酸血症性呼吸衰竭患者或心源性肺水肿患者[68]。由于证据不足，既往大多数指南尚未对NIV在其他病因导致的AHRF患者中的使用提出具体建议。此外，NIV的耐受性、患者痰液廓清的能力、大VT导致的肺损伤恶化（特别是AHRF的高吸气需求），以及延迟插管可能导致的不良后果都是应用NIV时需要考虑的问题。
在COVID-19大流行早期，NIV应用很常见（武汉ICU患者NIV应用高达47%）[69]。美国国立卫生研究院和拯救脓毒症运动的初始临床实践指南均提出了低质量的推荐意见，推荐采用HFNO治疗COVID-19肺炎患者，HFNO不可用或治疗失败时，可使用NIV[70-71]。该推荐意见是基于非COVID-19相关AHRF数据的外推、以及针对MERS患者的研究结果，这些研究数据显示NIV不耐受且失败率较高，NIV失败者的死亡率较高[59-72]。此外，NIV可能会增加病毒的气溶胶传播[73]。
5.2.2 证据概述
纳入AHRF患者，并排除了那些纳入急性心源性肺水肿、AECOPD、急性高碳酸血症性呼吸衰竭、拔管后序贯NIV或应用NIV来帮助机械通气患者拔管的研究。结果纳入四项报告了死亡率的RCT[59,74-76]，其中包括2项纳入COVID-19患者的RCT。在其它研究中，排除了一项三臂研究，这项研究对共同对照组的干预措施是COT，且未将患者直接随机分配到HFNO与NIV组[60]。
在纳入非COVID-19患者的两项RCT中，一项纳入了免疫功能低下患者[76]，另一项研究纳入了非免疫功能低下患者[59]。有一项研究仅报告了7天插管结局，因此未将其纳入插管的汇总分析[74]。最终Meta分析未发现HFNO与NIV组在死亡率（RR 0.75，95% CI 0.51 ~ 1.11）或插管率（RR 1.09，95% CI 0.71 ~ 1.68）方面存在显著差异。
在死亡率方面，Meta分析提示免疫功能低下或COVID-19亚组患者，应用HFNO与NIV死亡率并无显著差异。关于气管插管，Grieco等的试验显示，与应用NIV相比，应用HFNO的COVID-19患者28日插管率显著增加（RR 1.72，95% CI 1.06 ~ 2.79）[75]。然而，Nair等的试验（因其仅报告了7天插管率而未纳入主Meta分析，）结果与之相反（HFNO组的绝对风险降低了19%）[74]。
5.2.3 推荐意见3.2
对于非心源性肺水肿或AECOPD引起的未经选择的AHRF患者，与持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）/ NIV相比，无法推荐或反对采用HFNO以减少插管率或死亡率。（无推荐；死亡率中等质量证据，插管率低质量证据，不推荐也不反对。）
建议可以考虑用CPAP/NIV代替HFNO治疗COVID-19引起的AHRF，以降低插管风险。（弱推荐，高质量证据），但对于CPAP/NIV与HFNO相比，是否可以降低COVID-19患者的死亡率，无推荐意见。（无推荐；高质量证据提示无效。）
5.2.4 临床应用专家意见
专家小组建议，管理接受持续CPAP/NIV治疗的AHRF患者的临床医生应具有适当的经验和专业知识，并且给予患者恰当的监测（例如呼吸窘迫的临床体征、呼吸模式、VT、呼吸频率以及吸气努力）以避免P-SILI。此外，临床医生应考虑患者个体对NIV的耐受程度和发生不良事件的风险。
5.2.5 未解决的问题和研究空白
迫切需要RCT来比较HFNO或NIV/CPAP对AHRF患者死亡率、插管率和机械通气时长等重要终点的影响。对患者进行长期随访以及认知和功能结局评估，将有助于明确观察到的短期结局差异（例如插管率）是否与幸存者的长期损害有关。
6 领域 4：CPAP/NIV
6.1 问题4.1：对于非由心源性肺水肿、肥胖性通气不足或AECOPD导致AHRF的非机械通气患者，与COT相比，CPAP/NIV是否能降低死亡率或插管率？
6.1.1 背景
虽然AHRF患者的低氧血症和通气功能障碍可以通过不同的非侵入性方法来解决，但不同的方法对呼气末肺泡压和/或吸气努力的影响不同[77]。在使用CPAP/NIV时，需要考虑潜在的插管延迟可能导致更差的结局，包括死亡率的增加。此外，在NIV期间可观察到较高跨肺压（由于高支持水平、强吸气努力或两者都有），而这可能会导致P-SILI，CPAP/NIV引起的P-SILI类似于有创控制通气时的VILI[11]。在选择非侵入性方法治疗AHRF时，需要考虑其特定的生理效应。值得注意的是，未接受正压的AHRF患者，由于他们没有接受至少5 cmH2O的PEEP，因此根据当前的柏林定义，不能归类为ARDS患者。如前所述，ARDS的定义可能需要包括这些从病理生理学角度具有相同疾病的患者。
6.1.2 证据概述
共纳入了十项RCT，包括非COVID-19和COVID-19 AHRF患者，免疫功能正常和免疫功能低下患者[59, 60, 78-85]。其中六项研究对比了NIV与COT的效果[59, 81-85]，四项研究对比了CPAP与COT的效果[60, 78-80]。一项针对COVID-19患者进行的CPAP试验，将患者随机分为两组，治疗组接受CPAP或HFNO治疗，对照组接受COT治疗[60]。我们合并了所有十项研究进行主要分析，未进行亚组比较。假设NIV和CPAP同样有效，因此纳入了采用其中任一干预措施的研究进行Meta分析。当干预为NIV时，假定呼吸机类型（ICU，专用NIV或家用呼吸机）和所使用的管路类型（单或双回路）对结局不产生影响。
我们进行了一项主要Meta分析，重点关注五项偏倚风险低、中等至高质量的RCT[59, 60, 78, 81, 82]。然而，由于未实施盲法，当结局变量为插管时，偏倚风险增加。该Meta分析结果显示，与COT相比，CPAP/NIV对插管（RR 0.89，95% CI 0.77 ~ 1.03）或住院死亡率（RR 0.89，95% CI 0.75 ~ 1.05）无显著影响。对所有研究进行了二次分析，二次分析未考虑研究的偏倚评估风险和研究的质量。该二次分析结果显示，CPAP/NIV在插管率和死亡率方面存在保护作用。但是，根据我们预定的统计计划，当主要和二次分析的结果不一致时，以主要分析结果为重。
迄今，仅一项研究针对的是COVID-19患者，结果提示，与常规氧疗相比，CPAP的插管率更低，但死亡率没有差异[60]。
6.1.3 推荐意见4.1
与COT相比，无法推荐或反对使用CPAP/NIV治疗AHRF（与心源性肺水肿或AECOPD无关）以降低死亡率或预防插管。（无推荐；死亡率高质量证据，插管率中等质量证据。）
建议使用CPAP而不是COT来降低COVID-19所致AHRF患者的插管风险。（弱推荐；低质量支持证据。）
在该患者人群，无法推荐或反对使用CPAP而不是COT来降低死亡率。（无推荐；中等质量证据提示没有效果。）
6.1.4 未解决的问题和研究空白
对现有科学证据的分析，无法得出CPAP/NIV在预防插管或降低非COVID-19相关AHRF患者死亡率方面优于COT的结论。专家小组建议未来的研究应更好地描述纳入患者的特征，以确定CPAP/NIV在AHRF治疗中的最佳适应症。鉴于最近的生理学证据[86]，专家小组建议重点关注高呼吸驱动与低呼吸驱动在确定NIV的适用性和治疗成功可能性方面的潜在作用。
6.2 问题4.2：在接受CPAP/NIV治疗的AHRF患者，与面罩相比，使用头盔是否会减少插管率或死亡率？
6.2.1 背景
急诊医疗常使用面罩实施NIV治疗，其耐受性可能较差，并可导致NIV失败的风险增加。头盔亦可用于NIV实施。几项研究报道通过头盔实施NIV耐受性良好，并可减少皮肤压力性损伤[87-88]。然而，在头盔型NIV期间，人机同步的管理可能具有挑战性[89-90]，需要特定的专业知识来优化通气设置。
6.2.2 证据概述
仅检索出一项小型单中心RCT[91]。83例需要NIV的低氧性呼吸衰竭患者被随机分配到面罩或头盔组。使用头盔组死亡率降低了22.3%（95% CI ~ 41.1至-1），插管率降低了43.4%（95% CI ~ 59.5至 ~ 22.5）。另外，还有这组数据的随访研究，重点关注功能结局[92]。尽管该研究只有中度的局限性，但专家小组仍担心样本量小且提前终止可能会高估治疗效果，单中心研究可能存外推性方面的问题。总之，专家小组认为这项研究提出了假设，不能根据该研究得出头盔优于面罩的结论。
6.2.3 推荐意见4.2
与面罩相比，无法推荐或反对使用头盔进行CPAP/NIV以减少插管或降低AHRF患者的死亡率。（无推荐；极低质量支持证据）
6.2.4 未解决的问题和研究空白
需要进一步研究来比较头盔和面罩对结局的影响才能对这其中一种做出进一步的推荐意见。
6.3 问题4.3：在AHRF患者中，与CPAP相比，NIV是否会降低死亡率或插管率？
6.3.1 背景
当呼吸驱动和吸气努力偏高时，NIV可产生较高的跨肺压。吸气时应用额外的正压辅助可能导致跨肺压和作用于肺的总压力进一步增高，特别是当呼吸驱动力高时。因此，CPAP可能有益于AHRF患者，与NIV相比，可能会降低跨肺压的波动。
6.3.2 证据概述
未检索到针对该PICO问题的随机研究，因此无法提出支持或反对使用NIV与CPAP治疗ARDS的建议。
6.3.3 推荐意见4.3
与CPAP相比，无法推荐或反对使用NIV治疗AHRF的建议。（无推荐；无证据。）
6.3.4 临床应用专家意见
从概念上讲，在AHRF的情况下，使用CPAP是有意义的，但没有数据将其与NIV进行比较。
6.3.5 未解决的问题和研究空白
与CPAP相比，NIV是否能降低插管风险或降低死亡率，需要进一步的随机研究来进行评估。
7 领域5:小潮气量通气
7.1 问题 5.1：在成人ARDS和COVID-19相关ARDS的患者中，相比传统的通气设置，单独使用小潮气量通气（low tidal volume ventilation, LTV）能否降低死亡率？
7.1.1 背景
20世纪60年代初，研究人员和临床医生发现，LTV会导致肺容积逐渐减少，同时由于通气不良区域导致的右向左分流而出现低氧血症。因此，推荐使用12 ~ 15 ml/kg的大VT进行机械通气[93]。随着对生理学概念认识的不断深入，使用LTV的肺保护性通气策略时代目前已被普遍接受：①如果患者氧合良好，则可以较好的耐受高碳酸血症和呼吸性酸中毒；②机械通气会导致肺泡的复张和去复张，和/或与跨肺压过高相关的肺泡过度膨胀，这可能会加重已有的肺损伤或导致新发的肺损伤；③ARDS患者的有效气体交换的肺容积减少（婴儿肺），因此即使是“正常VT”通气也会导致过度膨胀和VILI。在严重ARDS患者中，即使应用较小的VT通气，也会出现区域性肺过度膨胀[94]。随着对VILI的认识的深入，产生了“肺保护性通气”的概念，其原因是VILI的许多病理生理过程与ARDS相似。因此，LTV和适当水平的PEEP的通气策略被用于限制肺过度膨胀和肺泡塌陷。
动物和人体研究表明，使用LTV策略可降低VILI。在临床设置中，LTV是通过提供4 ~ 8 mL/kg预测公斤体重（predicted body weight，PBW）范围内的VT来实现的，并不以最佳气体交换为目标，而是接受一定的安全参数范围内的气体交换。传统的有创机械通气方法并没有优先考虑限制VILI，而是侧重于使动脉血气分析结果正常化。
7.1.2 证据概述
本指南纳入了七项RCT研究，这些试验符合纳入标准[28, 95-100]，构成了关于LTV推荐建议的基础。
纳入的研究中对ARDS的诊断标准各不相同。一项试验纳入了肺损伤评分（Lung Injury Score，LIS）≥ 2.5且存在ARDS危险因素的患者[96]，而另一项试验则纳入了LIS > 2.5 且持续时间 < 72 h、双肺浸润和至少出现一个器官系统衰竭的患者[95]。其他研究包括：PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg，胸片上提示4个象限中至少3个有浸润，且有ARDS危险因素的患者[100]；PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg伴双侧肺浸润[98]；在PEEP为5 cmH2O，VT为5 ml/kg时，PaO2/FiO2仍 ≤ 200 mmHg且持续24小时以上[28]；在PEEP为5 cmH2O时，PaO2/FiO2 < 250 mmHg，伴有ARDS危险因素[97]，或PaO2/FiO2 < 300 mmHg，伴有双侧肺浸润[99]。
纳入研究的干预组和对照组的目标VT和气道压力阈值定义各不相同（见表1）。重要的是，有五项研究提前终止[28, 95, 96, 98, 99]。未检索到专门针对COVID-19患者的呼吸机设置的RCT研究。
表1 比较小潮气量和大潮气量的研究总结
根据GRADE方法，该指南对中高证据质量级别的研究进行了初步的分析，并对所有研究进行了二次分析。
初步分析中有关死亡率的分析包括三项研究[95, 97, 99]，结果显示，LTV策略与大VT策略相比，二者的死亡率没有差异（RR 0.96 95% CI 0.72 ~ 1.28，P值为0.768）。异质性分析采用I2表示，I2为61%（95% CI介于0和89%之间，Cochran’s Q检验p = 0.08），高异质性。
二次分析结果与初步分析结果一致，RR为0.82（95% CI 0.66 ~ 1.02），p值为0.069。异质性分析结果表明由于其不精确，其结果不确定，I2 = 47%，95% CI在0 ~ 78%之间，Cochran’s Q检验p = 0.08。
在这些研究提供的相关信息中，在机械通气时间和气压伤的结果中未发现统计学差异。
尽管死亡率汇总在统计学上无明显差异，但在制定指南过程中，根据动物和人体研究的结果，专家小组认为使用LTV有极强的生理学合理性。专家小组降低了一项没有全文发表的试验的证据等级[100]。还对两项试验的证据进行了降级，这两项试验采用明确的方案将干预组的PEEP设置在压力-容积曲线低位拐点以上2 cmH2O或在一项试验中保持13 cmH2O[28, 96]，并允许使用RM[96]。这两项试验的样本量都不大，其中死亡事件很少，而且都因临床获益而提前终止。在制定这一建议时，专家小组还考虑到自2006年以后，关于LTV的领域没有发表新的试验，而纳入的研究中VT的计算方法各不相同，设计校正体重（adjusted body weight，ABW）、理想体重（ideal body weight，IBW）和预测体重（predicted body weight，PBW），并且不同研究达到的标准不同。专家小组还认为，LTV策略可能需要增加镇静和/或肌松；这些影响以及与允许性高碳酸血症相关的影响并未给出明确的评估。
由于缺乏在COVID-19患者中使用其他通气策略的直接相关证据，专家小组因没有直接的证据而降低了推荐等级。但专家小组认为支持COVID-19与非COVID-19 ARDS患者使用小潮气量的基本生理原理是相同的。在制定这一建议时，考虑了患者的价值观和偏好、期望和不期望的效果、资源使用、相关利益方的接受程度、可行性和公平性之间的平衡。
7.1.3 推荐意见5.1
建议使用LTV策略（即4 ~ 8 ml/kg PBW），而非大VT通气策略（传统上用于使血气值正常化），以降低非COVID-19所致ARDS患者的死亡率。（基于专家意见的强推荐，但缺乏统计意义；高质量证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19引起的ARDS。（强推荐；中等质量间接证据。）
7.1.4 临床应用专家意见
在考虑RCT研究时，重要的是要强调，当达到气道压阈值时（由每个研究的干预组和对照组规定），VT会降低。同样需要强调的是，对照组所使用的VT不再被视为是“常规”，而且十多年来在这一领域并没有开展进一步的研究。此外，鉴于该领域在这一问题上普遍缺乏均势性，今后也不太可能进行其他RCT研究。目前，关于ARDS患者的机械通气策略包括将VT设置为 4 ~ 8 mL/kg PBW，并保持（Pplat）< 30 cmH2O。尽管一些研究者会采用IBW或PBW，但专家小组还是应该此采用PBW去设置VT。
同样地，对COVID-19相关ARDS患者再进行LTV的RCT研究似乎也不太可能。尽管COVID-19患者未被纳入制定这些建议基础的RCT，但在这些患者中使用LTV具有生理学合理性，因为二者的呼吸力学特点是相似的[101]，而且在非COVID-19 ARDS患者中使用LTV的生理机制也是相似的。然而，严重和持久的多维度失能的发生率（尤其是COVID-19患者）可能是重要的，并且可能会因需要长时间深镇静（有或无肌松）而进一步恶化。
7.1.5 未解决的问题和研究空白
未来的研究可能需要关注的问题包括肺保护策略（如限制驱动压或Pplat、按PBW标准化的弹性、合适的PEEP）和个体化的呼吸机目标，特别是VT和呼吸频率之间的权衡，以控制机械通气的总体强度[102]，以及平衡肺弹性较低患者的极低VT风险（例如镇静、人机失调等）。应将长期预后纳入研究范围，并将患者和护理人员的意见作为确定未来研究问题和结果的核心。
未来试验中需要解决的关键研究问题包括：①评估特定通气策略是否可能导致加重VILI的最佳方式，②确定最佳VT的方式（如基于PBW、驱动压或其他方法），③基于患者生理的个体化肺保护性通气策略，④如果当前的通气策略极有可能加重VILI，可采用的清除PaCO2的其他方法。
8 领域6：PEEP和RM策略
8.1 问题6.1:在接受有创机械通气的ARDS患者中，与低PEEP/FiO2策略相比，常规使用高PEEP/FiO2策略滴定PEEP，能否降低死亡率?
8.1.1 背景
在ARDS患者中，表面活性物质丧失、重力作用以及肺损伤的异质性导致局部肺泡塌陷和小气道陷闭，最终造成区域性去复张[103]。由此导致不同区域肺顺应性和应力等呼吸系统力学特征的差异，被认为是ARDS患者VILI的重要驱动因素[104-105]。PEEP可以抵消这些作用，从而促进RM和减轻呼吸系统力学异质性。PEEP也常用于改善氧合。然而，过高的PEEP会加剧过度膨胀，诱发肺容积伤和血流动力学损害。以下分析评估了RCT研究中不同PEEP滴定策略对死亡率、无机械通气天数、气压伤和血流动力学的影响。
8.1.2 证据概述
三项多中心RCT比较了高PEEP/FiO2和低PEEP/FiO2策略:：ALVEOLI[106]、LOVS[107]和EXPRESS[108]。ALVEOLI（n = 549）和LOVS（n = 983）研究分别比较了高、低PEEP氧合表法，其中高、低氧合表分别规定了PEEP和FiO2的组合表格，滴定目标是在氧合达标的情况下选择最低组合。EXPRESS研究（n =767）比较了高PEEP策略（滴定PEEP以实现Pplat 28 ~ 30 cmH2O为目标）与低PEEP策略（将PEEP调整在5 ~ 9 cmH2O之间的最小复张策略）。证据整合过程中包含四个终点:疗效终点（死亡率和无机械通气天数）和安全性终点（气压伤和血流动力学不稳定）。
三项研究的主要临床终点均是死亡率，其在三项研究中均无统计学差异，Meta分析亦无统计学差异（合并RR 0.93，95% CI：0.83-1.04）。由于只有两项研究报告了无机械通气时间（ventilator-free days，VFD），其中一项研究使用中位数，另一项研究使用均数，因此该终点指标未做汇总。ALVEOLI研究中VFD在两组内无显著差异。虽然在LOVS研究中没有报告VFD，但两组幸存者的机械通气时间没有显著差异。在EXPRESS研究中，高PEEP组的VFD明显高于低PEEP组。三项研究和Meta分析中气压伤的发生率均无显著差异（合并RR 1.17；95% CI 0.90 ~ 1.52）。由于报告的血流动力学不稳定的指标在各研究中存在差异，因此该安全性指标未进行Meta分析。在ALVEOLI研究中，血流动力学不稳定指标并未直接报道。在LOVS研究中，血流动力学不稳定以血管活性药使用天数和单日血管活性药使用剂量形式报告，且两组间存在统计学差异。在EXPRESS研究中，高PEEP组中前72小时内需要液体复苏的患者更多（75.3 vs 66.8%；P = 0.01），但在血管活性药使用方面无显著差异。
8.1.3 推荐意见6.1
就降低ARDS患者死亡率而言，无法在高、低PEEP/FiO2滴定策略间做出推荐。（无推荐；高质量证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19导致的ARDS。（无推荐；中等质量证据。）
8.2 问题6.2：在接受有创机械通气的ARDS患者中，与标化的PEEP/FiO2表比较，基于呼吸力学的PEEP滴定策略能否降低死亡率？
8.2.1 证据概述
EPVent、EPVent-2、Pintado等和ART这四项RCT比较了基于力学的PEEP滴定策略与标化的氧合表法[109-112]。EPVent（n = 61）是一项单中心RCT，比较了呼气末跨肺压（transpulmonary pressure，PL）/FiO2表格法与低PEEP/FiO2表法滴定PEEP策略的差异[109]。EPVent-2（n = 200）是一项多中心RCT，比较了PL/FiO2表和高PEEP/FiO2表滴定PEEP策略的差异[110]。在EPVent和EPVent-2中，胸腔内压由食道压估算，PL等于气道压减去胸腔内压。Pintado等人完成了一项单中心RCT（n = 70），比较了最佳呼吸系统顺应性法（即最低驱动压，定义为Pplat减去总PEEP）与低PEEP/FiO2表滴定PEEP策略的差异[111]。ART是一项多中心RCT（n = 1010），将最佳PEEP定义为最佳呼吸系统顺应性对应的PEEP值+2 cmH2O，并与低PEEP/FiO2表进行比较。值得注意的是，在ART研究中，顺应性导向的PEEP滴定策略组患者在PEEP滴定前也经历了持续数分钟的长时间高压力RM，这直接导致至少三名试验参与者心脏骤停[112]。
EPVent、EPVent-2或Pintado等人的研究中两组间的死亡率没有统计学差异。然而，在ART研究中，基于呼吸力学的PEEP滴定策略组患者的死亡率更高（RR 1.12；95% CI 1.00 ~ 1.26）。
Meta分析结果显示合并死亡率在基于呼吸力学的PEEP滴定策略与基于PEEP/FiO2表的PEEP滴定策略之间无显著差异（合并RR 0.85；95% CI 0.57 ~ 1.29）。EPVent、EPVent-2或Pintado等人的研究中组间的气压伤发生率无差异。然而，在ART研究中，以基于呼吸力学的PEEP滴定策略导致气压伤发生率显著升高（RR 3.56；95% CI 1.64 ~ 7.73）。在Meta分析中，气压伤发生率无显著差异（合并RR 1.76；95% CI 0.76 ~ 4.06）。
无机械通气天数分析结果尚无定论。ART研究发现基于呼吸力学的PEEP滴定策略使得VFD减少了一天，这一发现在EPVent-2中未得到证实。我们使用基于中位数的Meta分析结果亦未发现显著差异。
由于各研究之间报告的差异，没有对血流动力学不稳定进行Meta分析。EPVent未报告血流动力学不稳定的相关结果。在EPVent-2研究中，无休克天数在组间无显著差异。在Pintado等人的研究中，基于呼吸力学的PEEP滴定组血流动力学不稳定发生率显著降低（无循环衰竭天数，循环衰竭定义为心血管SOFA评分> 2）。与之相反，在ART研究中，基于呼吸力学的PEEP滴定组血流动力学不稳定事件显著增多（需要在第一个小时内启动或增加血管活性药，或平均动脉压 < 65 mmHg事件增多）。
8.2.2 推荐意见6.2
就降低ARDS患者死亡率而言，无法在基于呼吸力学的PEEP滴定策略与基于标化的PEEP/FiO2的PEEP滴定策略间做出推荐。（无推荐；高质量证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19导致的ARDS。（无推荐；中等质量证据。）
8.2.3临床应用专家意见：PEEP滴定在ARDS中的应用
PEEP滴定是影响ARDS患者预后的潜在的重要因素，其最佳策略仍有待确定。Meta分析纳入的研究表明，PEEP滴定方案既有潜在的益处，也有潜在的危害。为了预防进行性的去复张，一定水平的PEEP被认为是必要的，但尚不清楚如何选择理想的PEEP水平以减轻肺损伤同时避免过度膨胀。先前的Meta分析发现，在更严重的低氧血症患者中，较高的PEEP水平可能有利于患者存活[113-114]。然而，尽管“过高的PEEP”的定义并不明确，但过高的PEEP无疑会导致气压伤和血流动力学不稳定（导致额外的液体复苏或血管活性药的使用，导致不良后果）。
8.2.4 未解决的问题和研究空白：关于ARDS的PEEP滴定
肺损伤的严重程度和原因、肺和胸壁力学特性、VT、体位、自主呼吸努力、心功能、血管内容积和血管张力的不同都可能导致PEEP效应不同。不同PEEP水平对个体的影响可能需要更多的研究，在随机化前，采用可复张性试验选择RM容积高的患者评估PEEP的影响。此外，高PEEP的血流动力学代价，包括对液体量的影响，需要进一步的数据。同样，使用食道压指导PEEP和驱动压力的选择需要进一步的研究，以平衡重力依赖区的肺复张，同时限制全肺的过度膨胀和非重力依赖区的应力和应变。在缺乏这些数据的情况下，如何在临床实践中个体化的选择最佳PEEP仍不清楚。最后，影像学上浸润影的分布、可复张性、体位和PEEP水平之间的相互作用仍需进一步阐明。
8.3 问题 6.3：在接受有创机械通气的ARDS患者中，与不使用长程高压RM相比，使用长程高压RM能否降低死亡率？
8.3.1 背景
从广义上讲，RM操作包括短暂增加气道压和PL，使其高于潮式通气时的数值，促使先前无通气肺组织再通气，即RM[115]。由于打开塌陷肺泡所需的压力通常超过闭合压力[116-118]，理论上RM的短暂压力升高足以使得呼气末肺容积在RM完成后增加。RM带来的呼气末肺容积增加可以改善气体交换，改善肺通气均一性，减少肺应力和应变[105-119]，尽管这些作用的发生和持续时间不尽相同[115-119]。作为一种高压操作，RM也可能存在过度膨胀相关并发症，包括气压伤、静脉回流减少、肺血管阻力增加、右心室衰竭-导致血流动力学变化。目前报道了几种RM方法，这些方法在持续时间、压力目标、频率和呼吸机操作方面有所不同。
8.3.2 病理生理因素
RM有效的先决条件是存在塌陷但功能正常的肺泡，如由于外力压缩或肺泡塌陷而导致的“空”且无气体的肺泡。然而，RM是一个概述性的术语，包含了几种不同的概念定义。事实上，RM的定义包括：①先前无通气肺泡的再通气（CT扫描）[120]；②先前无通气和通气不良肺泡的再通气（CT扫描）[121]；③PEEP升高后预期呼吸系统顺应性与测量值的差异（双压力-容积曲线，pressure-volume曲线，P-V曲线）[122]；④改良肺超声评分（lung ultrasound score，LUS），通过半定量评分进行评估[123]。
这些定义提供了不同的肺RM评估方法，特别是基于影像的方法和基于P-V曲线的方法[124]。然而，无论采用何种方法，其共同目的是实现塌陷肺泡的稳定开放，并量化由此产生的解剖或功能的变化。PEEP只是通过更高的开放压维持已经开放的肺泡持续开放。少数关于ARDS患者的研究中报道了开放肺泡所需的压力[116-117]。通过CT扫描评估，报道的开放压中位数在20 ~ 30 cmH2O之间，范围在10 ~ 50 cmH2O之间，数据接近高斯分布。然而，只有一小部分肺泡（约10%）的开放压大于45 cmH2O，这表明施加高于45 cmH2O的压力时功能获益有限；过高的压力还会产生血流动力学的代价，其代价通常可能是输注大量液体而导致额外的心血管应力，发病率和死亡率。闭合压的中位数约为10 cmH2O，但在超过压力20 ~ 25 cmH2O的情况下，也可以观察到肺泡塌陷[125-126]。
上述观察结果带来以下考虑：①如果Pplat维持在30 cmH2O，在高于Pplat的压力下，复张过程中部分开放的肺泡将不可避免地再次塌陷。这个过程伴随着气体交换功能的恶化和肺萎陷伤，直到该部分肺泡完全塌陷。为了保持肺泡完全开放，在45 cmH2O压力下进行RM后，PEEP需要维持在20-25 cmH2O以上[125-126]。②超保护性肺通气要求Pplat低于30 cmH2O，这可能会导致之前在大于30 cmH2O压力下进行RM打开的肺泡再次塌陷。③在生理学研究中，间歇性的“叹气”样呼吸已被证明可以抵消肺保护策略中发生的肺泡塌陷[127]。
以上所有数据均指的是整个呼吸系统，更精确的方法需区分和量化肺和胸壁的力学特性。在不同胸壁弹性状态下，相同气道压的复张效果是不同的。
该分析纳入了将患者随机分为接受RM与不接受RM的RCT研究，评估了RM对死亡率、VFD、气压伤和血流动力学的影响。
8.3.3 证据概述
长程高压RM定义为气道压力 ≥ 35 cmH2O持续时间1分钟以上的RM方法。有五项研究评估了长程高压RM与无此类操作对住院死亡率的影响。Hodgson等人在2011年（n = 20）和2019年（PHARLAP试验，n = 115）采用了一种长程、“阶梯式”RM方法，将PEEP设置为20、30、40 cmH2O，每个水平2分钟，然后将PEEP逐步减至15 cmH2O或氧合不能维持；对照组不给予RM，采用低PEEP/FiO2策略设定PEEP[128-129]。Kung等人（n = 120）采用的RM方法将PEEP设置为35 cmH2O，持续两分钟，然后逐渐下调PEEP，直到确定最大顺应性；对照组不给予RM，采用低PEEP/FiO2策略[130]。Chung等人（n = 24）采用RM方法：以5 cmH2O的增量将PEEP从10提高到40 cmH2O，每次维持40秒，然后进行降阶梯PEEP滴定；对照组不给予RM[131]。ART试验（n = 1010）早期采用了一种“阶梯式”RM，依次将PEEP设置为25 cmH2O 维持1分钟，35 cmH2O 维持1分钟，45 cmH2O 维持2分钟，然后进行降阶梯PEEP滴定；对照组不给予RM，采用低PEEP/FiO2策略[112]。由于RM导致的三次心脏骤停事件，ART研究的RM策略在入组过程中修改成了更保守的策略。ART研究是纳入研究中质量最高的一项研究。另外一项可能符合条件的试验被排除，原因在于它只招募了患有ARDS的烧伤患者，这一人群的代表性不足[132]。在评估RM对ICU死亡率的影响时，纳入了五项试验；Chung的试验因未报告ICU死亡率被排除，而Huh等人的研究未报告住院死亡率、未纳入住院死亡率的Meta分析，但纳入了ICU死亡率Meta分析。
ART是唯一符合中高质量标准并进入主要分析的研究。ART研究中，对不同时间点死亡率的分析发现了不一致的结果，但6个月死亡率可能增加。结合Meta分析结果（指南制定过程中的二次分析）显示干预对死亡率既无有害影响，也无有益影响。异质性分析尚无定论。
相反，对气压伤进行分析，ART试验的结果显示RM具有明显的有害影响（RR 3.56；95% CI 1.64 ~ 7.73），与其他研究的Meta分析结果有很大不同（RR 0.60；95% CI 0.25 ~ 1.41）。这一结果有力地支持了反对使用高压RM策略的建议。
三个研究报道了VFD[112, 129,130]。本文的主要分析基于ART试验[112]，该试验显示干预组中VFD显著下降（均值），因为其他两项研究报告的是中位数和四分位数间距，因此无法与ART试验进行Meta分析。
8.3.4 推荐意见 6.3
不建议使用长程高压RM策略（定义为气道压 ≥ 35 cmH2O 至少维持1分钟）来降低ARDS患者的死亡率。（强推荐；中等质量证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19导致的ARDS。（强推荐；低质量证据。）
8.4 问题6.4：在接受有创机械通气的ARDS患者中，常规使用短程高压RM与不使用RM相比，能否降低死亡率?
8.4.1 证据概述
短程高压RM定义为气道压力 ≥ 35 cmH2O持续时间小于1分钟的RM方法。三项研究纳入分析。Kacmarek等人（n = 200）比较了两种短程高压RM方法（PEEP短暂升高至35-45 cmH2O，穿插进行降阶梯PEEP滴定）与RM采用低PEEP/FiO2表法的差别[133]。LOVS（n = 983）使用了一次短程RM（40 cmH2O吸气压力下阻断40秒；高PEEP/FiO2表的后续RM允许呼吸机电路断开），对照组采用低PEEP/FiO2表且不应用RM[107]。Xi等人将每8小时重复一次的短程RM（40 cmH2O吸气压力下阻断40秒），持续5天与不使用RM进行了比较[134]。Xi等人的研究没有将两组的PEEP标准化，因此单独分析。
在三项研究的任何一项试验中，组间的死亡率没有显著差异，对两项标化了PEEP设定的研究进行Meta分析，亦未发现显著差异（合并RR 0.89；95% CI 0.77 ~ 1.04）。Kacmarek等人或Xi等人研究中的VFD在治疗组之间没有显著差异。LOVS研究中未报告VFD[107]。
在三项研究的任何一项试验中，气压伤在组间无显著差异，对两项标化了PEEP设定的研究进行Meta分析，亦未发现显著差异（合并RR 1.14；95% CI 0.81~ 1.62）。
在血液动力学方面，在Kacmarek等人的研究中，低血压、心律失常或心脏骤停的发生率在两组间没有显著差异。LOVS研究中，血液动力学不稳定报告形式为使用血管活性药的天数和单日血管活性药使用剂量，各组之间具有可比性。Xi等人的研究未充分描述血液动力学效应。
由于缺乏支持或反对使用RM操作的证据，考虑到潜在的安全问题，因此不推荐常规使用。
8.4.2 推荐意见 6.4
推荐不常规使用短程高压RM操作（定义为气道压 ≥ 35 cmH2O持续不超过1分钟）来降低ARDS患者的死亡率。（弱推荐；高质量证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19导致的ARDS。（弱推荐；中等质量证据。）
8.4.3 临床应用专家意见
低血压和低氧合是RM期间或之后最常见的不良事件，发生率分别均为10%[119]。心动过缓（可能是迷走神经介导的）也可能发生[135]。临床试验数据表明，长程高压RM不仅会导致血液动力学不稳定，还会增加气压伤和心脏骤停的风险[112]。这些风险大于其潜在益处，因此不建议使用。
短程高压RM也可能产生短暂的、潜在可逆的低血压和心动过缓[115, 135]，这可能由急性右心衰竭所致。现有数据不支持常规使用短程RM，可能是因为短暂升高的气道压力对肺力学的影响是短暂的，除非联合其他防止肺泡持续塌陷的操作[136]。然而，在可能是由去复张导致低氧的情况下，如呼吸机断开、吸痰、支气管镜检查或体位改变后，短暂RM在逆转低氧血症方面有一定的作用。如果要进行短程高压RM，需要有完整的预案，一旦出现血流动力学不稳定的情况，应立即中止RM操作。
8.4.4 未解决的问题和研究空白
以“叹气”呼吸的形式进行的短程RM操作，并每隔几分钟进行一次或多次“叹气”，可以防止低气道压力、低VT通气可能发生的渐进性去复张[127, 137]。这种周期性操作是否能减VILI或带来安全风险，多久进行一次“叹气”以提供肺保护（如果有的话），以及在哪些患者群体可从中获益，都需要进一步研究。
9 领域7：俯卧位
9.1 问题 7.1：对于气管插管的ARDS患者，俯卧位与仰卧位相比是否能降低死亡率？
9.1.1 背景
20世纪70年代，俯卧位被提出来用于AHRF和ARDS患者。俯卧位能起到改善氧合、更好地均化肺应力以及降低右心室应变的生理学作用。多年来，进行了若干比较俯卧位与仰卧位的临床试验，且后期的试验设计在对之前试验进行批判性分析的基础上不断改进[138-144]。因此，越来越多的低氧血症患者应用俯卧位，俯卧位通气周期的持续时间逐渐增加，保护性通气与俯卧位的应用逐渐联合。2013年，PROSEVA试验表明俯卧位通气对中重度ARDS患者具有明显的保护作用[9]。2017年，ESICM和美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）对包含四项最大的试验在内的汇总数据和单个患者数据的Meta分析结果[10, 138, 139, 143, 144]，推荐在ARDS患者中使用俯卧位通气[13]。在汇总数据的Meta分析中，总体结果并无显著差异；然而，在俯卧位持续时间超过12小时或纳入PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg患者的研究中，俯卧位通气组死亡率显著降低。单个患者Meta分析发现[10]，俯卧位通气可使PaO2/FiO2 ≤100 mmHg患者的生存获益。然而，这个亚组分析没有给出任何明确的结论，因为随机分组的益处在亚组中并非一直能够维持的（只有一项研究根据低氧血症的程度对患者进行了分层[144]）。总的来说，Meta分析中的亚组分析具有探索性，其结果应谨慎解读。迄今没有专门针对COVID-19机械通气患者进行俯卧位的RCT。
9.1.2 证据概述
基于2017年指南中选定的八项试验进行了分析，因为此后没有未检索到关于这一主题的试验。然而，排除了2004年不限于ARDS的试验[139]。对短期死亡率结局进行了Meta分析，短期死亡率定义为28天或ICU死亡，并对90天死亡率单独进行分析。
不同研究在通气方式、每日俯卧位通气时间、患者选择和俯卧位应用时机等方面存在相关的临床异质性。
短期死亡率在俯卧位和仰卧位之间没有差异（RR 0.79 95% CI [0.61 ~ 1.03]）。在前五项试验的亚组中，短期死亡率在俯卧位和仰卧位之间没有差异（0.91 [0.77 ~ 1.08]）。然而，在PROSEVA试验中俯卧位组的短期死亡率明显较低（0.49 [0.35 ~ 0.69]），交互作用检验具有统计学意义。
远期死亡率在俯卧位和仰卧位之间没有差异（0.81 [0.64 ~ 1.02]）。在前五项试验的亚组中，远期死亡率没有差异（0.93 [0.79 ~ 1.09]）。在PROSEVA试验中，俯卧位组的90天死亡率明显提高（0.58 [0.44 ~ 0.76]）（P < 0.01）。在这种情况下，交互作用检验结果也具有统计学意义。PROSEVA试验的独特发现在一项累积Meta分析中得到了进一步证实，该分析调查了历次Meta分析的结果。此外，通过“double p plot”方法（是一种改良的Baujat图解法，详见引文145）进行异质性分析[145]，结果显示PROSEVA试验为明显的离群值。
因此，本文的主要分析是基于对PROSEVA试验结果的单独评估。相反，二次分析包括了所有试验。
9.1.3 推荐意见7.1
与仰卧位相比，建议对中重度ARDS患者（定义为进行优化通气设置后，仍PaO2/FiO2 < 150 mmHg和PEEP ≥ 5 cmH2O）实施俯卧位以降低死亡率。（强推荐，高质量支持证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19导致的ARDS。（强推荐；中等质量间接支持证据。）
9.1.4 临床应用专家意见
根据PROSEVA试验标准，总的风险-获益比支持采取俯卧位，特别是考虑到大多数ICU配备了足够熟练的护理人员，且能够关注压力相关皮肤并发症的风险，采用俯卧位是可行的。
9.1.5 未解决的问题和研究空白
鉴于目前该领域俯卧位与仰卧位缺乏平衡，不太可能在中重度COVID相关ARDS中开开展俯卧位与仰卧位的对比试验。法国正在进行一项针对轻中度ARDS成人插管患者的相关试验（NCT05056090）。
9.2 问题 7.2：对于中重度ARDS患者，应何时开始俯卧位以降低死亡率？
9.2.1 背景
没有设计专门的试验来探讨何时开始进行俯卧位的标准。因此，本问题所使用的证据与上一问题相同。
9.2.2 推荐意见7.2
建议插管后早期接受有创机械通气的ARDS患者期应用LTV并调整PEEP稳定一段时间后，PaO2/FiO2仍小于150 mmHg时开始采用俯卧位；俯卧位应长时间应用（连续16小时或以上）以降低死亡率。（强推荐；高质量支持证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19中的ARDS。（强推荐；中等质量间接支持证据。）
9.2.3 临床应用专家意见
目前的建议是基于PROSEVA试验这一项试验获得的证据。俯卧位前的稳定期应考虑到优化呼吸机设置和血液动力学的时间。即使最初氧合状况没有明显改善，也应继续采取俯卧位，这是因为俯卧位有可能通过均化肺应力来保护肺部，并有可能加速康复过程。
9.2.4 未解决的问题和研究空白
目前还没有试验比较仰卧位不同的持续时间，也没有试验探讨除了氧合以外的其他指标来确定何时停止俯卧位。俯卧位和随后的仰卧位之间的PaO2/FiO2比值的差异可用于指导何时停止俯卧位。此外，在决定何时停止俯卧位时，除了氧合和/或死腔通气指标外，还可考虑使用呼吸力学，例如将驱动压保持在安全范围内。对于气体交换改善甚微的患者，应进一步评估延长俯卧位时间的效果。
9.3 问题 7.3：对于未插管的AHRF患者，与仰卧位相比，清醒俯卧位是否能减少插管或降低死亡率？
9.3.1 背景
在最近的COVID-19大流行期间，随着无创呼吸支持策略在病房和ICU的推广，对非机械通气患者经常实施所谓的“清醒俯卧位”（awake prone positioning，APP），并成为多项临床试验的焦点[146]。事实上，所有来自RCT的高质量证据都来自COVID-19患者的研究。
9.3.2 证据概述
本指南关于清醒俯卧位与仰卧位的Meta分析共纳入了三项比较APP与仰卧位的试验，这些试验均针对COVID-19患者[147-149]。其中一项是Meta试验[147]，包括在六个不同国家（加拿大、法国、爱尔兰、墨西哥、西班牙、美国）进行的六项RCT研究，对试验方案进行了优化并对数据进行了整合[147]。三项试验中的大多数患者都接受了HFNO治疗。具体来说，在Meta试验中，入组时接受HFNO治疗的患者比例在APP组及对照组均为100%[147]；在瑞典的研究中，入组时APP组接受HFNO治疗的患者比例为86.1%，对照组为74.1%[148]；在第三项研究中，入组时，APP组接受HFNO治疗的患者比例为72.2%，对照组为67.7%[149]。相应的NIV率分别为0% vs 0%、58.3% vs 69.2%和5.9% vs 10.3%[147-149]。
在主要分析中，Meta试验被分成了6个单独的部分（即6个RCT研究），因此对八项试验进行了Meta分析。此外，在墨西哥进行的试验从Meta试验中被剔除，因为与其他五项试验相比，该试验插管率明显偏低；此外，该试验中，患者APP持续时间比其他试验高出两倍，而且该试验在图中显示为离群值，提示该研究与Meta分析中的其它研究不一致。因此，主要分析是在两个亚组中进行：一个亚组纳入七项试验，另一个亚组只有墨西哥的试验。
该Meta试验的主要结局是为复合终点，包括28天死亡率和插管率。复合结局的要素必须满足三个条件才具有可靠性：具有相似的临床相关性、发生频率相同、并且应当受到相似的跟踪干预影响。本文的研究中选择的复合终点不符合这些标准，因此，对28天或30天插管率和死亡率分别进行了探讨。
在包括五项较偏倚水平较低试验的主要分析以及在包括所有八项研究的次要分析中，APP均能明显降低插管风险（RR分别为0.84 [0.94 ~ 0.87]和0.84 [0.73 ~ 0.96]）。在七项试验的亚组分析中，APP组和对照组的插管率没有差异（0.89 [0.77 ~ 1.04]）；相反，墨西哥的试验报告APP组的插管风险显著降低（0.7 [0.54 ~ 0.9]）。虽然交互作用检验在统计学上并不显著，但仔细分析异质性后发现，墨西哥的试验是一个异常值，APP对死亡率无影响。
9.3.3 推荐意见7.3
与仰卧位相比，建议对未插管的COVID-19相关AHRF患者采取APP，以减少插管率。（弱推荐；低质量支持证据。）
对于未插管的COVID-19相关AHRF患者，无法推荐或反对采取APP来降低死亡率。（无推荐；中等质量支持证据表明无影响。）
对于非COVID-19引起的AHRF患者，无法推荐或反对采取APP。（无推荐；无证据。）
9.3.4 临床应用专家意见
对于COVID-19所致AHRF的患者可考虑采用APP。需要密切监测，以避免延迟插管，并定期评估和管理患者舒适度和耐受性。
9.3.5 未解决的问题和研究空白
APP对于非COVID-19引起的AHRF患者的影响需要更多的数据。选择合适的预后是一个问题，因为综合评分存在一定的局限性；死亡率可能是最相关的结果。APP需要阐明的其他问题包括：地点（ICU与非ICU）、最适合的呼吸支持（HFNO、CPAP、NIV）以及APP对吸气努力、呼吸功和潜在肺损伤的影响。
10 领域8：神经肌肉阻滞剂
10.1 问题 8.1：在非COVID-19或COVID-19导致的中重度ARDS患者中，常规持续输注神经肌肉阻滞剂是否会降低死亡率？
10.1.1 背景
对接受机械通气的ARDS患者使用神经肌肉阻滞剂（neuromuscular blocking agents，NMBA）可降低呼吸功、改善人机失调，并可能影响预后[150]。然而，长期使用NMBA也会导致神经肌肉无力，并需要深度镇静，这本身就会导致不良后果[151-152]。十多年前，ACURASYS试验报告称，经调查分析，与不常规使用NMBA、仅深度镇静的患者相比，早期输注NMBA（维持48小时）的中重度ARDS患者（PaO2/FiO2 <150 mmHg，PEEP ≥ 5）死亡率更低[153]。另外三项纳入标准和治疗方案类似的小型试验也显示常规使用NMBA有益[154-156]。然而，自这些试验以来，ICU的治疗已经发生了变化，强调浅镇静和更早恢复自主呼吸。
在最近的ROSE试验中，中度至重度ARDS患者被随机分配到连续输注NMBA（维持 48小时）同时进行深镇静（干预组）组或常规治疗（对照组），对照组不常规应用神经肌肉阻滞剂，并采用较浅的镇静目标，结果发现，两组90天死亡率无显著差异[157]。对于接受机械通气的COVID-19 ARDS，NMBA的应用呈上升趋势，最常见的用药目的是避免自主呼吸过强，减少因PL过高而导致的P-SILI或人机失调[158]。然而，目前尚缺乏在COVID-19患者使用NMBA的随机试验。鉴于ROSE试验排除了大量已经接受NMBA治疗的患者，早期持续应用NMBA的益处仍不明确。
10.1.2 证据概述
两项研究提供了不同的结果，对于90天的预后，ACURASYS试验报告了其保护作用[153]，而最新的ROSE试验则显示NMBA对预后无显著影响[157]。ACURASYS试验的样本量计算是基于预期死亡率的大幅降低（15%）。9%的减少并无统计学意义（P = 0.08）。该研究的样本量的检验效能为42%，如果要是检验效能达到80%，则需要纳入842名患者。ROSE试验假定死亡率降低8%，假设检验效能为90%，计划纳入约1400名患者，并进行随机分组。尽管数据不精确、无法排除低异质性或高异质性，对这两项研究进行的Meta分析发现，总体组间无显著差异，异质性估计值较高（I2 56%）。对总体证据的评估结果为中度反对（根据对不精确数据进行降级后的GRADE分级）。根据评估工具偏倚风险（the risk of biases, RoB）2来评估结果，提示总体偏倚风险较低。
在分析28天或ICU死亡率时，共纳入了五项试验[153-157]。其中三项报告了28天死亡率，两项报告了ICU死亡率[153,157]。Meta分析结果表明，与不应用NMBA相比，应用NMBA组的死亡率没有显著降低，相对风险为0.80（95% CI 0.57 ~ 1.04），P值为0.086。
两项大型研究之间存在一些差异[153,157]。与ACURASYS试验相比，ROSE试验中俯卧位通气较少（15.8% vs 44.8%）。在ROSE试验中，对照组的镇静目标较浅，这可能与对照组严重心血管事件发生例数少（14例vs 4例，干预组vs对照组）和死亡率较低有关。ROSE试验中使用了较高的PEEP策略，NMBA对死亡率的影响尚不明确。同样有趣的是，ROSE研究中干预组的死亡率与ROSE以及ACURASYS试验中对照组的死亡率均无差异。这一结果有两种可能的解释。首先，两项试验中患者的严重程度可能相同，但由于干预措施存在较大区别，例如，药物治疗方法相同，但PEEP方案或俯卧位通气等通气策略不同，使得ROSE试验中的干预措施总体上无效。另一种可能是ACURASYS试验中的患者病情较轻，但对照组（与ROSE试验相比）的镇静程度较深，导致该组死亡率增高。
目前还没有针对COVID-19引起的ARDS患者的RCT试验。只有来自非COVID研究的间接证据。
10.1.3 推荐意见8.1
建议不要常规持续输注NMBA来降低非COVID-19引起的中重度ARDS患者的死亡率。（强推荐，中等质量证据。）
无法推荐或反对常规持续输注NMBA来降低COVID-19引起的中重度ARDS患者的死亡率。（无推荐；无证据。）
10.1.4 临床应用专家意见
在ACURASYS试验中，未应用神经肌肉阻滞剂的俯卧位通气与更深的镇静目标有关，这可能是对照组死亡率增加的原因之一[153]。纳入的四项研究，与对照组相比，NMBA应用对气胸有明显的保护作用[153-155, 157]。这一发现可能支持对有气胸风险的患者使用NMBA。
10.1.5 未解决的问题和研究空白
未来的研究应优先考虑其他结局，包括成功拔管、再插管、ICU获得性肌无力、健康相关生活质量（Health related quality of life，HRQoL），NMBA的减停和NMBA在俯卧位中的应用。另一个重要的研究领域是识别有创通气ARDS患者与呼吸机之间的不良相互作用，因为这会对临床结局产生潜在影响，并可能成为使用NMBA的适应症。患者和护理人员的观点应成为确定未来研究问题和结果的核心。
11 领域 9：体外生命支持
11.1 问题9.1：在严重ARDS或COVID-19的成年患者中，与传统机械通气治疗相比，静脉－静脉体外膜氧合是否能改善预后？
11.1.1 背景
静脉－静脉体外膜氧合（veno‑venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）用于支持或替代气体交换。在ECMO期间，血液流经“膜肺”以弥散形式进行氧气和二氧化碳的交换。技术方面的改进使气体交换得到改善，减少了并发症的发生[159]。ECMO已用于严重ARDS患者，包括近些年出现的COVID-19患者。经验丰富的中心报道接受ECMO治疗的患者预后更佳[160]。在应用ECMO期间需要全方位的组合治疗措施，而非单独应用ECMO治疗，才能够改善应用ECMO患者的预后，这些措施包括肺保护性通气和俯卧位。
11.1.2 证据概述
二项RCT为这些推荐意见提供了依据。CESAR试验纳入180例ARDS患者，EOLIA试验纳入249例ARDS患者。EOLIA纳入标准如下：呼吸频率增加至35次/分和优化机械通气设置维持Pplat≤32 cmH2O的前提下，仍出现PaO2/FiO2＜50 mmHg持续时间＞3小时，或PaO2/FiO2＜80 mmHg持续时间＞6小时，或pH＜7.25且PaCO2 ≥ 60 mmHg持续时间＞6小时[162]。
这些研究纳入了各种原因导致的重度ARDS患者（平均PaO2/FiO2值约为75 mmHg），且这二项研究都是在COVID-19大流行之前开展的。EOLIA和CESAR试验被认为在临床上具有足够的同质性，可以进行Meta分析。按照RoB2工具，CESAR试验存在较高的偏倚风险，因为干预组中约有四分之一的患者未接受ECMO治疗。
Meta分析发现，与传统机械通气相比，接受VV-ECMO的患者60天死亡率显著降低（RR 0.72；95% CI 0.57 ~ 0.91；中等信度）。这种保护作用在90天死亡率以及60天死亡率和治疗失败的综合结局中是一致的。包括EOLIA研究的贝叶斯事后分析在内的观察性研究[163]，大多证实了ECMO的保护作用[163-171]。然而，他们提供的极低质量证据并没有对两项随机试验的Meta分析得出的中等质量证据带来实质性的影响。由于方法学的限制，观察性研究没有纳入到Meta分析中。
在COVID-19患者中未检索到相关RCT。由于缺乏直接证据，关于ECMO在COVID-19患者中的证据等级被降级为弱推荐。COVID-19的观察性研究大多显示ECMO对短期生存的保护作用[167, 169-171]。由于方法学的限制，本文并没有将观察性研究纳入到Meta分析中。
ECMO的使用与严重出血风险相关。据报道在EOLIA试验的干预组中，导致输血的出血事件发生率更高（46%：28%），严重血小板减少症发生率也更高（27%：16%）。然而，干预组中缺血性卒中发生率较低（绝对风险降低率5%；95% CI，2% ~ 10%），出血性卒中无差异[162]。
11.1.3 推荐意见9.1
推荐根据EOLIA试验标准，对非COVID-19引起的重度ARDS患者应在符合规定标准的ECMO中心接受ECMO治疗，并遵循与EOLIA试验中类似的管理策略。（强推荐，中等质量证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19引起的重度ARDS患者。（强推荐；低质量间接证据。）
11.1.4 临床应用专家意见
ECMO的实施需要具有该技术专业知识的团队来安全有效进行。随着非ECMO中心患者的集中化，对有能力转运ECMO患者的ECMO团队（移动ECMO）的需求增高。而提供这样的服务需要资源和技能。
关于ECMO的RCT难以在COVID-19所致重度ARDS患者中进行。即使在经验丰富的中心进行ECMO治疗，由COVID-19引起的ARDS患者90天内的早期死亡率与非COVID-19的ARDS患者相似。虽然形成该推荐意见的两项RCT研究未包含COVID-19患者，但从生物学方面理解，非COVID-19和COVID-19引起的ARDS应用ECMO治疗的效果类似。然而，虽然ECMO在其中的贡献尚不明确，但是严重和长期多维度残疾率在COVID-19患者中比重度ARDS患者中更高。
11.1.5 未解决的问题和研究空白
未来的研究应优先考虑患者和家属等多方面的长期结局，并明确ECMO相关的特异性疾病。患者和医护人员的观点均应进行汇总以确定未来的研究方向和结局指标。
11.2 问题9.2：在成年ARDS患者中，与常规机械通气治疗相比，体外二氧化碳清除是否能改善预后？
11.2.1 背景
体外二氧化碳去除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）旨在通过体外循环清除CO2。由于清除CO2所需的血流速远低于实现充分氧合所需的血流速，因此与ECMO相比，ECCO2R使用更低的体外血流速（通常在200至1500 mL/min之间）。虽然ECCO2R通常是根据体外循环的血流流速决定，但也有人建议ECCO2R应该根据临床医生的目标用途来决定。ECCO2R在ARDS中的主要目的是减少非保护性机械通气的实施。
11.2.2 证据概述
关于ECCO2R意见的基础源于二项RCT。Xtravent试验纳入了79例PaO2/FiO2＜200 mmHg的ARDS患者，这些患者采用“无泵”动静脉（约1-2L/min）通路进行CO2清除[173]。REST试验纳入412名低氧血症患者（PaO2/FiO2＜150 mmHg），这部分患者采用静脉－静脉低流量（约450 ml/min）通路清除CO2。上述两项研究中大多数是ARDS患者（约60%）[174]。Xtravent和REST试验在临床上被认为具有足够的同质性，可以进行Meta分析。根据RoB2评估，Xtravent试验和REST试验都存在方法学上的一些问题。在比较脱机时间时，由于缺乏盲法，存在方法学缺陷。
在这二项试验的Meta分析中，ECCO2R并没有降低死亡率（RR 1.03；95% CI 0.82-1.3；高置信度）。在接受ECCO2R治疗的患者中，28天无机械通气天数更少（平均差-1.21；95% CI -3.77至1.34；中等置信度）。在COVID-19患者中未检索到相关RCT。尽管没有直接证据，现有证据仍被认为适用于COVID患者。由于这些证据的间接性，证据级别被下调。REST试验报告了ECCO2R导致的严重副作用增加，其中9例患者（4.5%）发生脑出血，6例患者（3%）发生颅外出血，而对照组中分别为0例和1例（0.5%）[174]。
11.2.3 推荐意见9.2
除了RCT试验以外，不推荐为了降低死亡率而使用ECCO2R治疗非COVID-19相关ARDS。（强推荐，高质量证据。）
此推荐意见也适用于COVID-19引起的ARDS患者。（强推荐；中等质量证据。）
11.2.4 临床应用专家意见
Xtravent试验的血流量为1 ~ 2L/min，REST试验的血流量约为450 mL/min。500 ml左右的较低血流量（或约25%的二氧化碳清除率）可能不足以达到减少非保护性机械通气的目的。REST试验中ECCO2R的资源需求（血流量 ＜ 500 mL）与CRRT相当；然而，随着血流量的增加，ECCO2R的实施要求与ECMO中心的标准类似。
11.2.5 未解决的问题和研究空白
尽管目前的证据未证实ECCO2R的有效性，但关于ECCO2R的作用仍存在不确定性，需要进一步的研究来确定特定人群的ARDS患者是否可能对ECCO2R有反应。此外，该技术的有效性和安全性可能与设备相关。目前正在进行的RCT可能为这一领域提供进一步的证据。当这些试验结束时，ESICM的ARDS指南小组将审查和更新当前的建议。未来的研究还应优先考虑患者和家属的长期多维度结局，并明确可从ECCO2R治疗中获益的特定疾病。患者和医护人员的观点应进一步汇总，以确定未来研究的方向和结局指标。
12 结 论
指南提出了21项基于证据的建议（见表2），包括ARDS的定义、表型和呼吸支持策略。与2017年ARDS指南相比，范围和建议变化见表3。最后，该指南确定了未来研究的重点。
表2 推荐意见总结
表3 2017年和2023年ARDS指南的比较
因版面限制，参考文献及原文详见：
https://link./article/10.1007/s00134-023-07050-7
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