导语
新药及新的治疗模式不断为HER2阳性晚期乳腺癌的征途开创新的治疗格局，为临床策略带来新的思考。
HER2阳性晚期乳腺癌侵袭性强，复发风险高，预后差，约占整体乳腺癌15%-20%[1]。然而，曲妥珠单抗的问世及抗HER2药物的不断更迭，极大程度地改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后并提高其生存质量，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体药物偶联物（ADC）等。随着HER2阳性乳腺癌领域探索的不断拓展，治疗选择持续增加，治疗格局也在不断改变。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）刚刚落下帷幕，多项关于HER2阳性晚期乳腺癌治疗的最新进展重磅发布。为进一步了解HER2阳性晚期乳腺癌的最新学术动态，探索前沿治疗策略带来的可能变化及对治疗排兵布阵的影响，现特邀福建省肿瘤医院刘健教授对最新进展对最新进展进行梳理总结，以飨读者。
夯实结果，单克隆抗体再治疗带来生存改善
既往临床III期PRECIOUS研究表明[2]，在帕妥珠单抗（P）经治的HER2阳性局部晚期/转移性乳腺癌患者中，P再治疗联合曲妥珠单抗（T）+基于医生选择的化疗（C）（PTC）相较于T+C（TC），显著改善了研究者评估的无进展生存期（PFS）。
2023年ASCO大会上，JBCRG-M05: PRECIOUS研究更新其中位随访27.4个月的总生存期（OS）结果。在入组的219例患者中，217例（108例PTC，109例TC）被纳入意向治疗分析。结果显示[3]，至数据截止日期（2021年12月31日），OS和PFS事件分别为138例（63.6%）和190例（87.6%）。PTC组更新后的中位OS显著延长，中位OS为36.2 vs. 26.5个月（HR=0.73 [单侧95%CI上限，0.97]；p=0.0323）。
图1：JBCRG-M05: PRECIOUS研究的OS结果
相较于TC组，PTC在大多数亚组中的OS更优。
图2.：JBCRG-M05: PRECIOUS研究的亚组数据
此外，更新后的研究者评估的中位PFS为5.5 vs. 4.2个月（HR=0.81）。独立审查委员会评估的中位PFS未显示两组之间的差异（4.4 vs. 4.4个月）。组间严重不良反应无差异（19.0% vs. 23.1%）。两组均未出现新的安全性信号。
图3.：JBCRG-M05: PRECIOUS研究的其他关键结果
该研究提示，与TC方案相比，P联合TC再治疗显示出OS的显著改善。PT的HER2双重阻断有助于改善既往HER2阳性局部晚期/转移性乳腺癌一线/二线含P经治患者的生存。未来，P再治疗的优势人群还有待筛选，HER2双靶阻断较HER2单靶阻断改善OS的机制也需进一步探索与阐明。
不断探索，TKI在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的最新进展
图卡替尼联合方案对T-DXd经治的乳腺癌人群有效
近年来，小分子TKI为HER2阳性乳腺癌的治疗带来更多选择。其中，以吡咯替尼、图卡替尼为代表的多种TKI药物在多个临床研究中展现出良好疗效。最近，多项指南将T-DXd作为HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗的首选推荐（活动性脑转移者除外），而对于T-DXd经治后的治疗选择也引起人们更多的关注。2023年ASCO会议上公布的一项法国多中心回顾性研究，探索了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）在T-DXd经治后的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效。
该研究共纳入101例T-DXd经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中39例（38.9%）存在脑转移。
图4.：患者的基线特征
随访11.6个月显示[4]，TTC方案mPFS为4.7个月，mOS为13.4个月；T-DXd后直接行TTC治疗的患者，mPFS为5.0个月，mOS为13.4个月。非脑转移患者mPFS为4.4个月，脑转移患者（BM）mPFS为5.0个月。
图5.：全人群的生存结果
图6：T-DXd序贯TTC治疗的患者生存结果
图7：脑转移患者的PFS结果
该研究显示了TTC对T-DXd经治HER2阳性晚期乳腺癌患者有效，并且无论患者是否存在脑转移。期待进一步数据的公布，为T-DXd经治人群提供更多循证医学证据，指导临床实践。
吡咯替尼联合化疗对乳腺癌伴脑转移患者疗效可观
HER2阳性转移性乳腺癌患者的脑转移风险高达30%以上，这导致此类患者的生存率较低。II期PERMEATE研究显示[5]，吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性脑转移乳腺癌患者中的治疗前景可观，在未经放疗（队列A）和放疗后进展（队列B）的脑转移患者中，颅内ORR分别为74.6%（44/59）和42.1%（8/19）。2023年ASCO大会上，该项研究更新了其3年随访结果。
图8：PERMEATE研究设计
中位随访42.8个月，队列A的中位PFS为10.8个月（95%CI：7.6-13.9），中位OS为36.0个月（95%CI：24.5-未达到）；队列B的中位PFS为5.6个月（95%CI：3.5-10.7），中位OS为31.5个月（95%CI：12.6-未达到）。队列A中14例脑转移孤立性进展的患者在局部治疗后重新开始研究治疗，中位PFS2为11.0个月（95% CI：6.1-18.8）[6]。
图9：PERMEATE研究两队列的PFS结果
图10：PERMEATE研究两队列的OS结果
这些结果表明，在HER2阳性脑转移乳腺癌患者，尤其是未经脑放疗的患者中，吡咯替尼+卡培他滨可带来长期生存获益。
新型双口服无化疗方案达尔西利+吡咯替尼为HER2阳性晚期乳腺癌治疗提供新思路
DAP-HER-01研究旨在评估CDK4/6抑制剂达尔西利+吡咯替尼的新型双口服无化疗方案在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效和安全性。2020年4月至2021年5月，研究共入组41例既往接受≤1线系统治疗的患者，其中40例可评价疗效。既往已报道的主要终点[7]，即总体ORR为70%，HR阴性和HR阳性患者的ORR分别为81.8%和55.6%。本次ASCO大会报告了DAP-HER-01研究的最新数据。
更新的结果显示[8]，中位随访19.2个月，中位PFS为11.0个月（95%CI 7.3-19.3）。HR-患者的 PFS 数据尚未成熟，但仍显示出优于HR+ 患者的趋势。基线时有脑转移的患者也可从该治疗中获益，中位PFS为11.0个月（95%CI：5.4-NA）。
图11：DAP-HER-01研究更新的PFS结果
在安全性方面，DAP-HER-01研究与既往报告的数据一致，最常见的3级或4级治疗相关不良事件为白细胞减少（68.3%）、中性粒细胞减少（65.9%）、贫血和腹泻（均为19.5%）。大多数不良事件可控，未报告研究相关死亡。
图12：DAP-HER-01研究安全性结果
DAP-HER-01研究表明，达尔西利+吡咯替尼在HER2阳性转移性乳腺癌（包括脑转移）患者中达到了预期疗效，并具有可控的毒性，这种无化疗的口服联合策略可作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗替代方案之一，后续有待深入研究，期待新的结果为患者带来更多喜讯，为临床提供更多治疗武器。
综上所述，2023ASCO大会公布的TKI联合治疗方案或可为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供新的治疗策略和研究方向，以期为晚期乳腺癌患者提供更多解救治疗机会。
前景无限，ADC在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的最新进展
T-DXd可作为所有年龄亚组患者的有效选择
众所周知，ADC药物在HER2阳性转移性乳腺癌领域的治疗表现极为亮眼，尤其是DESTINY-Breast（简称“DB“）03研究结果的公布[9]，新型ADC药物T-DXd突破既往抗HER2二线治疗PFS获益仅约1年的生存困境，获批用于既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，自此奠定T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的地位，重塑乳腺癌治疗格局。2023年ASCO大会的口头摘要，分析了DB系列（DB01、DB02和DB03）研究中接受T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的年龄，并汇报了<65岁和≥65岁患者的年龄特异性疗效和安全性汇总分析结果，以及≥75岁患者的探索性数据。
图13：该项汇总分析设计方案
结果显示[10]，在数据截止日期时，＜65岁的患者接受T-DXd的中位治疗持续时间为13.1个月（范围0.7-44.0），≥65岁的患者为12.4个月（范围0.7-45.1）。对于年龄<65岁和≥65岁患者接受T-DXd治疗的疗效，虽然没有进行正式比较，但从数据可见T-DXd 在年龄 <65 岁和≥65 岁患者中的疗效（PFS、OS、ORR）相似。
图14：<65岁和≥65岁患者接受T-DXd的生存数据对比
图15：<65岁和≥65岁患者接受T-DXd的确认的ORR数据对比
此外，无论接受何种治疗，<65岁和≥65岁年龄组之间的相对剂量强度相当。
图16：<65岁和≥65岁年龄组之间的相对剂量强度
在安全性方面，任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）、≥3级TEAE、严重AE，在＜65岁患者中分别为99.6%、53.6%、24.3%，在≥65岁患者中分别为100%、65.5%、32.2%。与停药相关的TEAE，在<65岁和≥65岁患者中分别有125例（18.7%）和45例（25.4%）。≥65 岁的患者ILD/肺炎的发生率较<65 岁的患者高（17.5% vs. 11.8%）， 大多数与药物相关的ILD/肺炎病例均为低级别。
图17：不同年龄组之间的TEAE
图18：不同年龄组之间的ILD/肺炎发生率
该汇总分析的结果表明，T-DXd仍然是≥65岁患者的有效治疗选择。在每个试验的年龄<65岁和≥65岁患者中，中位PFS和经盲态独立中心评估确认的ORR相似。其次，T-DXd在所有年龄亚组中的安全性可接受。在所有试验中，≥65岁的患者发生≥3级TEAE更常见。由此可见，T-DXd可作为所有年龄亚组患者的有效选择。
上下求索，免疫联合治疗在HER2阳性乳腺癌后线治疗中的新探索
本次ASCO大会上，ICU研究公布了伊尼妥单抗+卡瑞利珠单抗+优替德隆在HER2阳性转移性乳腺癌中的治疗结果。这是一项探索PD-1抑制剂联合HER2靶向治疗在HER2阳性转移性乳腺癌后线治疗中的疗效与安全的Ⅱ期研究。
图19：ICU研究的设计和基线特征
ICU研究结果显示[11]，入组的46例HER2阳性转移性乳腺癌患者3个月PFS发生率为71.84%，中位PFS为5.59个月（95%CI，4.04-8.25）。确认的ORR为28%（13/46），其中1例（2.17%）达到CR。
在安全性方面，≥3级TRAE包括皮疹（3[6.52% ]），周围神经病变（1[2.17% ]）和谷草转氨酶升高（1[2.17% ]）。此外，没有≥4级的TRAE发生。没有发生相关的治疗中断或死亡。
图20：ICU研究的PFS、ORR和TRAE结果
对于既往接受过曲妥珠单抗及TKI抗HER2治疗的二线及以上的晚期HER2阳性乳腺癌患者，伊尼妥单抗+卡瑞利珠单抗+优替德龙联合方案显示出有前景的疗效和良好的安全性，为中国HER2阳性转移性乳腺癌患者后线治疗提供新的选择。
总结
随着帕妥珠单抗再治疗的挑战，抗HER2 TKI在T-DXd经治患者中的疗效探索，以及当下研究热点——ADC药物的探讨，同时还有免疫联合HER2靶向疗法等的纷至沓来，有望更大程度地丰富HER2阳性乳腺癌的治疗策略。期待更多研究数据的早日公布，为HER2阳性乳腺癌临床实践的“排兵布阵”提供更多选择，从而造福更多患者。
专家介绍
刘健 教授
福建省肿瘤医院
福建省人大常委、民进福建省委副主委
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任、福建省省保健委专家
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任
福建省医学会乳腺病学分会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员
福建省医学会罕见病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员
中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》
《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》
《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委
参考文献：
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