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WHO于2022年发布WHO FPPL，高优先级和中优先级两个分组中所包含的部分罕见真菌发病率日渐升高，防治需要“对症下药”。
上期我们围绕世界卫生组织（WHO）于2022年发布的真菌病原体清单（WHO FPPL）“关键优先级”分组中的四个真菌，展开了详尽的讨论，基于发病率、死亡率、治疗方案和循证证据给出了相关数据及指南建议。本期我们将延续上期话题，继续探讨高优先级和中优先级两个分组中部分真菌的档案。一、罕见真菌发病率逐年上升高优先级组中多为念珠菌，包括光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌，其治疗可参考上一篇文章中的美国感染病学会（IDSA）指南推荐，本文不做赘述。而该组中的镰刀菌、组织胞浆菌、毛霉以及中优先级组中的马尔尼菲篮状菌等罕见菌近年来愈发多见，值得临床进一步关注，因此本期我们将重点针对这四类真菌展开[1]。图1 WHO真菌病原体清单3组分级所含菌种[1]二、多种罕见真菌的诊治真菌5号：镰刀菌
镰刀菌呈全球分布，多发生于热带地区，主要存在于土壤、分解的有机物和植物中。镰刀菌可引起侵袭性镰刀菌病，主要累及呼吸系统和眼睛（角膜炎），也可播散至中枢神经系统和其他器官，还可引起真菌血症。免疫功能低下者更容易感染侵袭性镰刀菌病[1]。
■ 发病率：
一项西班牙回顾性队列研究显示，镰刀菌病发病率由2004年的0.163/10000人增长至2017年的0.172/10000人[2]。2021年欧洲医学真菌学联盟（ECMM）、国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）以及美国微生物学会（ASM）共同发布的《罕见霉菌感染诊断和管理全球指南》指出，免疫功能低下患者（包括恶性血液肿瘤患者、中性粒细胞缺乏症、造血干细胞移植后患者、实体器官移植患者等）血培养阳性高达70%[3]。
■ 死亡率：
镰刀菌病30天死亡率为43%-67%[1]。
■ 治疗方案：
《罕见霉菌感染诊断和管理全球指南》强烈建议将伏立康唑或两性霉素B（AMB）脂质制剂作为治疗镰刀菌病的主要药物，当需要立即开始治疗时，用药方案如下[3]：
图2 镰刀菌初始治疗推荐[3]
经评估后若病情加重，则再考虑以下治疗方案：
图3 镰刀菌进展治疗推荐[3]
■ 循证证据：
一项发表在欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）期刊《临床微生物与感染》上的研究显示，在使用AmBD后，恶性血液肿瘤患者患上镰刀菌病后90天死亡率仍高达79%，造血干细胞移植（HSCT）受者高达87%，而在使用AMB脂质制剂后，存活率达53%[4]。
真菌6号：组织胞浆菌组织胞浆菌是一种全球性分布的双相真菌，主要累及肺部，可扩展至中枢神经系统、血液和身体其他部位。免疫功能低下者，如HIV感染、癌症和器官移植患者，可发展为重症。CD4+T细胞计数≤50-75个/µL是HIV感染者发生组织胞浆菌病的危险因素[1]。■ 发病率：由于缺乏研究，无法评估全球组织胞浆菌病发病率[1]。■ 死亡率：HIV感染者合并组织胞浆菌病的死亡率为21%-53%，免疫抑制患者和实体器官移植受者组织胞浆菌病的死亡率为9%-11%，组织胞浆菌病患儿的死亡率为2.7%[1]。■ 治疗方案：对于组织胞浆菌病患者，WHO《HIV感染者散播性组织胞浆菌病诊断和管理指南》建议诱导治疗期间，中重度HIV患者优选L-AmB 3mg/kg（使用2周），轻中度HIV患者选用伊曲康唑200mg（前3天每日3次，后续为每日2次）；维持治疗期间，使用伊曲康唑200mg（每日2次，使用12个月）[5]。IDSA《组织胞浆菌病患者管理临床实践指南》中则针对更多类型的患者给出了用药推荐，如下表。表1 IDSA指南针对组织胞浆菌病的用药推荐[6]
■ 循证证据：一项Cochrane数据库综述在综合分析了多项研究结果以后发现，进行性播散性组织胞浆菌病的诱导治疗中，L-AmB相较于AmBD临床成功率更高、肾毒性更低[7]。真菌7号：毛霉毛霉是一大类全球分布的致病性真菌，通常累及肺和鼻窦，可扩散至眼睛、中枢神经系统和胃肠道，也可通过皮肤破损处和烧伤处或其他外伤处侵入。毛霉病尤其影响免疫功能低下者（如癌症患者和移植患者）、糖尿病控制不佳者、创伤患者等人群[1]。■ 发病率：全球毛霉病发病率不同，印度为1300/1000000，欧洲为0.2/1000000（丹麦）-95/1000000人（葡萄牙），美国为3/1000000人[8]。■ 死亡率：成人患者的死亡率为23%-80%，儿童患者的死亡率高达72.7%[1]。■ 治疗方案：毛霉通常对AMB敏感，但一些菌种/菌株的MIC可能较高，而对氟康唑、伏立康唑和棘白菌素类药物天然耐药[1]。ECMM发布的《毛霉病诊断和管理全球指南》将L-AmB推荐为一线治疗，详见下表。表2 ECMM指南针对毛霉病的用药推荐[9]
■ 循证证据：系统性综述及荟萃分析显示，相比传统AMB，L-AmB在90天死亡率更低（40% vs 35%），不良事件发生率显著更少（22% vs 13%），且无论是使用5mg/kg/d还是更高剂量（6-15mg/kg/d）的L-AmB，90天死亡率也无显著差异[10]。真菌8号：马尔尼菲篮状菌马尔尼菲篮状菌是一种致病性双相真菌，在东南亚和中国部分地区流行，可影响肺部，也可扩展至中枢神经系统、血液和身体其他部位。侵袭性马尔尼菲篮状菌病尤其影响危重和免疫功能低下的患者，如HIV、癌症或器官移植患者[1]。■ 发病率：由于缺乏研究，无法评估全球马尔尼菲篮状菌发病率[1]。■ 死亡率：成人HIV感染者合并马尔尼非篮状菌患者死亡率为12%-21%[1]。■ 治疗方案：马尔尼菲篮状菌病通常采用AMB、伊曲康唑或伏立康唑治疗。IDSA《HIV感染成人和青少年患者机会性感染预防和治疗指南》指出，AMB是重症马尔尼菲篮状菌病的一线治疗方案，初始治疗时可持续使用AMB 0.6-1mg/kg/d至2周，继以伊曲康唑400mg/d至10周，最后使用伊曲康唑200mg/d进行预防，直到CD4+T细胞计数＞100/μL至少6个月[11]。《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》也提到，无论疾病严重程度如何，可优选L-AmB 3-5mg/kg/d[12]。■ 循证证据：一项由浙江大学医学院附属第一医院展开的系统性综述及荟萃分析显示，相较于伊曲康唑，使用AMB作为初始治疗的患者死亡率显著降低39%（P=0.01），提示AMB或为初始治疗的更优选择[13]。三、总结近年来镰刀菌、组织胞浆菌、毛霉以及马尔尼菲篮状菌等罕见菌的发病率呈上升趋势，已经逐步引起了临床的进一步关注。基于相关指南推荐，效果好且安全性佳的L-AmB可作为治疗上述罕见真菌的主要药物，甚至可作为部分罕见真菌，如毛霉的一线治疗药物，值得临床优选优用。往期精彩回顾
1.抽丝剥茧，层层剖析：解读WHO病原体清单，理清真菌“档案”！（上）
2.科学探秘L-AmB：注射用两性霉素B脂质体原研药物即将上市
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参考文献：
[1]WHO fungal priority pathogens list to guide research, development， and public health action[2]Fernández-Cruz A, Semiglia MA, Guinea J, et al. A retrospective cohort of invasive fusariosis in the era of antimould prophylaxis.Med Mycol. 2020;58(3):300-309.[3]Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh TJ, et al. Global guideline for the diagnosis and management of rare mould infections: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the International Society for Human and Animal Mycology and the American Society for Microbiology. Lancet Infect Dis. 2021 Feb 16:S1473-3099(20)30784-2.[4]Jenks JD, Reed SL, Seidel D, et al. Rare mould infections caused by Mucorales, Lomentospora prolificans and Fusarium, in San Diego, CA: the role of antifungal combination therapy.Int J Antimicrob Agents. 2018;52(5):706-712.[5]Guidelines for Diagnosing and Managing Disseminated Histoplasmosis among People Living with HIV. Washington (DC): Pan American Health Organization; April 2020.[6]Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis. 2007;45(7):807-825.[7]Murray M, Hine P. Treating progressive disseminated histoplasmosis in people living with HIV.Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):CD013594. Published 2020 Apr 28.[8]Prakash H, Chakrabarti A. Global Epidemiology of Mucormycosis.J Fungi (Basel). 2019;5(1):26. Published 2019 Mar 21.[9]Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium.Lancet Infect Dis. 2019;19(12):e405-e421.[10]Jeong W, Keighley C, Wolfe R, et al. Contemporary management and clinical outcomes of mucormycosis: A systematic review and meta-analysis of case reports.Int J Antimicrob Agents. 2019;53(5):589-597.[11]Masur H, Brooks JT, Benson CA, et al. Prevention and treatment of opportunistic infectionsin HIV-infected adults and adolescents: updated guidelines from the Centers for Disease Control and Prevention, National Institutes of Health, and HIVMedicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014;58:1308-11.[12]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心, 李太生. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(11):20.[13]Sheng L, Shen Q, Zhou J. Efficacy of different antifungal drugs as initial treatment for patients with talaromycosis: A systematic review and meta-analysis.J Mycol Med. 2021;31(1):101108.
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