维生素D和人类免疫的最新研究进展马丁, 胡瑛, 苏欣摘要：最近5年, 人们关于维生素D对健康益处的认识发生了显著的变化, 已从维生素D经典的调节矿物质代谢和防治佝偻病的作用扩展到更为广泛的作用, 包括调节骨骼健康和预防骨骼疾病 (如骨质疏松等) 。然而, 维生素D的骨外作用更引人瞩目。尽管维生素D作用的多样性已被公认多年, 但我们对维生素D非经典作用的新观点源自于两个最新的概念:第一, 维生素D的缺乏是一个全球性问题, 这促使人们去研究循环中维生素D水平不足对健康的影响, 以及维生素D缺乏与多种慢性疾病包括自身免疫性疾病、心血管疾病、高血压和常见肿瘤之间的关系。第二, 在支持维生素D对人类健康起更广泛作用这一观点的体外研究和动物实验中, 都强调维生素D的免疫调节和抗肿瘤功效似乎依赖于维生素D的局部活化。从而得出结论, 维生素D的许多非经典作用并不依赖于传统的内分泌方式, 而对局部维生素D水平的变化更为敏感。本文就这些研究进展作一综述, 并具体阐述了最新认可的维生素D对免疫系统的作用, 同时也突显了将这些作用应用于临床所面临的挑战。引言在2010年年底, 美国医学研究院 (IOM) , 一个非盈利的独立的非政府机构, 发表了一篇长期研究的结果, 定义了最有益于人体健康的维生素D和钙水平的参考值范围。这项研究的小组成员都是经过精心挑选的科学家和临床医生, 在研究的过程中他们也面临着很多挑战, 其中一个最不能被忽视的挑战是被争议多年的维生素D和钙的生理作用和营养作用。关于评价维生素D营养作用的另一个挑战是如何定义维生素D的各种代谢产物。维生素D一般被认为是在日光照射作用下由皮肤内的7-脱氢胆固醇转变而来的内源性维生素D (也被称为维生素D3或胆固化醇) , 维生素D也可以从富含维生素D3的膳食或富含维生素D2 (又称麦角钙化固醇) 的蔬菜中获得。由皮肤生成的和食物来源的维生素D经过代谢首先生成25OHD, 血清25OHD是血液循环中维生素D的主要存在形式, 常作为评价体内维生素D营养状况的指标。生理浓度的25OHD不是活跃的信号分子, 它在肾内的1α-羟化酶 (CYP27B1) 的作用下转化成维生素D的活性形式1, 25 (OH) 2D, 通过这种方式产生的1, 25 (OH) 2D与类固醇激素相似, 与细胞核内的维生素D受体 (VDR) 结合后, 对靶基因的转录和翻译进行调控, 进而实现其生物学功能。
在IOM报告里面主要涉及维生素D的版块中, 该委员会提出了四个重要的问题: (1) 维生素D及其重要的代谢产物——激素原25OHD和活性1, 25 (OH) 2D, 与人体健康的哪些方面相关; (2) 对这些方面的健康而言, 理想的血循环中维生素D的浓度 (或者更确切的说是血清25OHD浓度) 是多少; (3) 每天需要摄入多少维生素D才能达到和维持理想水平的血清25OHD; (4) 补充维生素D产生不良反应的可能性。该报告认为临床上维生素D的主要用途仍是其经典作用——调节骨骼健康。据此, IOM认为, 50n M (20ng/ml) 血清浓度的25OHD能够改善骨密度 (BMD) 。对大多数美国和加拿大人来说, BMD是骨骼健康的标志。然而, IOM也承认肤色深的人 (其紫外线诱导皮肤产生维生素D的效率更低) 和生活在北半球的纬度更高地区的人 (尤其是北欧人群, 即纬度比加拿大许多城市更高的几个国家) 可能会更难达到这个目标水平。为了使25OHD达到50n M的目标水平, IOM将维生素D的推荐摄入量适度增加到600IU/天, 尽管已有报道指出维生素D的剂量达10000IU/天不会产生副作用, 但是安全范围最好不超过4000IU/天。IOM同时指出, 尽管目前还没有临床试验数据支持维生素D的骨外作用可以加强健康, 但是有充足的理由去进行下一步更深入的研究。
IOM的报告得到了包括美国骨骼与矿物质研究学会在内的很多组织机构的认可, IOM谨慎的推荐摄入量也在其他的研究中得到了支持。但是该报告并没得到普遍支持, 来自世界各地的维生素D研究者提出了不同的观点。存在这种对立观点的一个关键原因是目前关于25OHD和1, 25 (OH) 2D非经典作用以及维生素D异常对健康影响的研究显著增加。这篇综述接下来会提及一些维生素D的新观点及其生理作用相关的研究, 探讨这些研究与IOM报告的相关性, 以及如何更好地定义维生素D在人类健康中所扮演的角色。这些研究包括维生素D在防治常见肿瘤、高血压、心血管疾病和大脑发育中所起的作用。而关于维生素D在这些方面的研究都已各成学科, 这篇综述会特别关注维生素D的另一个突出的非经典作用, 即免疫调节剂的作用。
维生素充足、不足和缺乏多年来, 体内维生素D是否缺乏被简单定义为有无佝偻病的表现 (成人表现为软骨病) , 而到了21世纪, 这样的临床问题相对减少, 在这种情况下, 血清25OHD<20n M (8ng/ml) 大致认为是维生素D水平缺乏。然而, 过去十年进行的各种研究表明, 在没有佝偻病或软骨病的情况下也会存在维生素D的不足。这种评价维生素D水平的新观点源于一些关于血清25OHD的水平与血清甲状旁腺素 (PTH) 水平呈持续负相关的研究, 这些研究指出当血清25OHD的水平达到75n M (30ng/ml) 时, 血PTH的水平不再降低。在观察肠钙吸收时也得到类似的结果, 从而得出结论:血清25OHD>75n M是维生素D的理想水平。这些研究也使“维生素D不足 (vitamin D insufficiency) ”这一术语的更广泛应用得到认可。“维生素D不足”这一术语于二十世纪八十年代首次提出, 是指没有佝偻病的人群维生素D水平处于欠佳的状态 (血清25OHD<75n M) 。在接受这个新观点的同时, IOM的报告着重强调了其他一些反对将血清25OHD浓度75 n M定义为维生素D发挥促钙作用的理想水平的研究。在一些研究中, 更低水平的血清25OHD被定义为理想水平, 而有时候根本不可能明确地给出一个理想的切点。事实上, 有研究认为血清25OHD与健康的关系呈U形曲线, 高水平的血清25OHD也可以导致健康恶化, 譬如某些罕见的肿瘤。因此对于不同的生物学作用和临床表现, 理想维生素D水平也是不同的。
循环中25OHD的水平能直接反映体内维生素D的状态, 任何个体都是通过皮肤在紫外线的作用下合成或膳食中摄入而获得维生素D。因此, 维生素D的水平会因地理、社会和经济因素的不同而在人群中产生很大的差异。依据新的维生素D参考值范围, 可以看出全球范围内有很大比例的人群在以前被认为是维生素D充足, 而现在也被认为是维生素D不足。进而产生一个问题, 维生素D不足是否与某些骨外疾病存在联系。人们从两个完全不同的方面来回答这个问题, 分别是关于维生素D免疫调节作用的体外研究和流行病学的研究。
维生素D与固有免疫:25OHD胞内分泌活性的新范例维生素D和固有免疫的联系最初起源于鱼肝油在肺结核 (TB) 治疗中的使用。近年来重点研究了维生素D对肺结核 (TB) 致病菌——结核分支杆菌 (M.tb) 作用的细胞和分子机制。早在25年前就有研究提出活性1, 25 (OH) 2D能够减少结核分枝杆菌在巨噬细胞中的增殖, 巨噬细胞CYP27B1刺激因子细胞干扰素γ (IFNγ) 能够增强这种作用。然而, 人们对维生素D在结核病中是怎样发挥抗菌作用的认识更多源自近期的研究。这些研究旨在确定作为杀菌关键细胞的单核-巨噬细胞对M.tb的作用方式。
单核-巨噬细胞能够吞噬病原体, 如M.tb, 同时也能通过Toll样受体 (TLRs) 这样的模式识别受体 (PRR) 来识别病原相关的分子模式 (PAMPs) 。在2006年, 有研究指出单核细胞被M.tb活化后, 通过TLR2/1识别PAMP, 从而上调CYP27Bl和VDR的表达。这些研究表明在遇到M.tb时, 单核细胞能促进局部维生素D的活化, 使1, 25 (OH) 2D与内源性VDR结合。维生素D能够通过这种方式调控基因表达, 产生经典的胞内分泌免疫反应 (见图1) 。胞内分泌的1, 25 (OH) 2D与VDR结合后直接调控抗微生物蛋白 (即抗菌肽) 的转录。功能分析表明, 25OHD介导的抗菌肽能够增加单核细胞的杀菌作用。因此, 尽管M.tb通过TLR2/1途径使单核细胞CYP27B1和VDR活化, 但是随后的杀菌效能还是依赖于有足够的25OHD转化为1, 25 (OH) 2D, 血清25OHD的水平与单核细胞抗菌肽的表达存在着相关性。从而得出结论, 体内低水平的血清25OHD将会导致单核细胞的抗菌活性降低, 使感染风险增大;相反, 对维生素D不足的个体补充维生素D能够促进TLR介导的单核细胞抗菌肽的表达, 使抗感染能力增强。
宿主对病原体 (如M.tb) 的抗感染能力并不单单依靠固有免疫反应。我们小组的研究显示T细胞的细胞因子在加强和减弱维生素D介导的抗菌肽的生成中发挥着至关重要的作用。事实上, 单核细胞细胞因子的分泌可能受胞内分泌的维生素D的调控。似乎抗感染反应的增强将高度依赖于维生素D的可用性, 通过正常人体免疫反应的其他成分作出的额外调整。维生素D还可以通过影响巨噬细胞或树突细胞 (DCs) 的抗原呈递来影响固有免疫反应, 众所周知, 这些细胞都表达VDR。1, 25 (OH) 2D能抑制树突状细胞的成熟, 抑制抗原呈递和促进耐受性T细胞反应 (见图1) 。和单核细胞一样, DCs也表达CYP27B1, 所以1, 25 (OH) 2D和25OHD也能够通过DCs调节抗原呈递。这些结论是在VDR和CYP27B1基因敲除小鼠的研究中得到的, 该研究表明, 淋巴腺异常与成熟树突细胞和异常转运树突细胞的数量增加密切相关。
维生素D和适应性免疫维生素D和免疫系统的早期研究证明, T、B细胞都有VDR受体的表达。进一步研究发现只有活化的和增殖的淋巴细胞才会表达VDR受体, 从而认为1, 25 (OH) 2D对淋巴细胞具有抑制增殖的作用。辅助型T细胞 (Th) 是1, 25 (OH) 2D的主要靶细胞, 1, 25 (OH) 2D能抑制Th细胞的增殖, 调节细胞因子的产生。初始Th细胞被抗原活化后转化为Th1和Th2细胞两个亚群, Th1细胞主要分泌IL-2, IFNγ和肿瘤坏死因子α (TNF-α) , 介导细胞免疫, Th2细胞主要分泌IL-3, IL-4, IL-5和IL-10, 介导体液免疫。在体外研究中发现, 1, 25 (OH) 2D能抑制Th1细胞因子的产生, 促进Th2细胞因子的产生。分泌IL-17的Th17细胞是Th细胞另一亚群, 维生素D对其也有作用。研究发现用1, 25D治疗易感自身性免疫疾病的非肥胖型糖尿病小鼠 (NOD) , 能够降低血清IL-17的水平, 1, 25 (OH) 2D对小鼠视网膜自身免疫的抑制作用与Th17活性的抑制相关。最近的研究显示, 1, 25 (OH) 2D抑制IL17的产生是通过抑制IL17基因的直接转录。1, 25 (OH) 2D作用的另一T细胞亚群是调节性T细胞 (Treg) 。Treg是免疫抑制细胞, 能够抑制过分的免疫反应和自身免疫反应。用1, 25 (OH) 2D治疗肾病病人能够增加循环中Treg细胞的数量, 表明Treg细胞在介导维生素D的免疫调节方面起重要作用。
目前, 关于维生素D和T细胞功能的研究主要集中在活性1, 25 (OH) 2D对T细胞的作用。尽管有研究显示血清25OHD水平与某些具体T细胞群有关系, 但是尚不清楚的是维生素D水平变化对T细胞影响的作用机制。有研究显示血循环中25OHD的水平与多发性硬化症 (MS) 患者体内的Treg细胞活性相关。25OHD对T细胞功能的影响主要通过以下四个可能途径 (见图1) : (1) 通过在肾脏形成的活性1, 25 (OH) 2D进入血循环直接作用于T细胞; (2) 作用于表达CYP27B1的DC, 使其胞内分泌1, 25 (OH) 2D, 从而间接对T细胞的抗原呈递产生影响; (3) 使表达CYP27B1的单核细胞或者DC旁分泌活性1, 25 (OH) 2D, 从而直接作用于T细胞; (4) T细胞自身胞内分泌活性1, 25 (OH) 2D。但我们尚不清楚的是, 对于一个具体的T细胞亚群, 到底是一个机制的作用还是多个机制的共同作用。比如说, 1, 25 (OH) 2D对Treg能够通过DCs起间接作用, 也能够直接作用于T细胞。但是如上所述, DCs也表达CYP27B1, 也能在25OHD对Treg的作用中起介导作用。有趣的是, 有研究显示T细胞上也有CYP27B1的表达, 这就意味着25OHD也可能通过影响T细胞的胞内分泌而直接作用于T细胞, 但是确切作用尚不清楚。
对于B细胞, 早有研究证实B细胞上也有VDR的表达, 但是1, 25 (OH) 2D抑制B细胞增殖和免疫球蛋白产生的作用仍被认为是通过Th细胞介导的间接作用。然而最近研究证实, 1, 25 (OH) 2D对B细胞也有直接作用, 尤其是对浆细胞的抑制和记忆细胞的类别转化。这些作用更加支持了维生素D在B细胞相关的自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮 (SLE) 中的治疗作用。有研究显示1, 25 (OH) 2D能够通过调节IL-10和CCR10来作用于B细胞, 提示维生素D对B细胞的作用已远远超出抑制B细胞增殖和免疫球蛋白产生。
维生素D水平、免疫调节和人类疾病最初的体外研究发现维生素D能够杀灭M.tb, 于是后来的研究主要集中在维生素D对肺结核的治疗。流行病学研究显示血清25OHD水平低于75 n M与肺结核的高感染率密切相关, 之前的综述也支持维生素D对肺结核具有保护作用。尽管这些研究并没有指明这其中的因果关系, 但这使得人们去进一步研究补充维生素D的临床效果。其中一个研究显示, 口服单剂量维生素D2 (100, 000IU2.5mg) 后抽取的血液样本在体外能够抑制M.tb的生长。另一个研究在肺结核患者的传统治疗方案上加用维生素D治疗 (10, 000IU/0.25mg维生素D3/天) , 发现维生素D能够减少痰涂片抗酸杆菌 (AFB) 转阴的时间。近期的两个随机、对照、双盲研究评价了对维生素D治疗肺结核的疗效。其中一个研究来自几内亚比绍共和国的肺结核诊所, 发现用3×100, 000IU (3×2.5mg) 的维生素D3注射并不能提高肺结核的疗效, 而难以解释的是治疗组的血清25OHD水平较对照组并没有升高。英国一个类似的研究发现, 用4×100, 000IU (4×2.5mg) 的维生素D3注射能够提高肺结核患者血清25OHD的水平, 但是治疗组的痰涂片转阴的时间较对照并无显著差别, 于是研究人员分析了肺结核患者的遗传基因变异, 发现VDR基因的单核苷酸多态性 (SNP) 为Taq1-tt基因型的肺结核患者用25OHD治疗能显著减少痰涂片转阴的时间。因此, 遗传因素将会影响维生素D的治疗效果, 我们接下来将详细讨论维生素D在这方面的生理机能。在这些研究中都涉及了维生素D治疗的非常具体的目标 (如痰涂片转阴的时间) , 但他们并没有描述补充维生素D对肺结核患者的管理和疗效的影响。而且这些研究都是在传统的抗结核治疗基础上补充维生素D, 因此还存在一些问题, 未来的研究需要解决这些问题, 使补充维生素D作为防治肺结核的有效手段。
维生素D的抗感染作用不仅仅限于对肺结核的治疗, 在另一种分支杆菌病——麻风病中也发现了CYP27B1和VDR的表达差异, 尤其发现了侵蚀性较小的类结核型麻风 (T-lep) 比结节型麻风 (L-lep) 表达更高水平的CYP27B1和VDR。T-lep型患者的分支杆菌感染程度较L-lep型轻, 可能是由于其胞内分泌了更多的1, 25 (OH) 2D, 从而增强了T-lep型患者的抗菌能力。在这些研究中有趣的是, 早期的研究发现阳光照射能够治疗麻风病, 这与肺结核和维生素D的早期研究相似。在其他感染性疾病中, 如败血症, 血清25OHD浓度与循环中抗菌肽的水平相关, 继而与重大疾病的风险增加相关。然而, 败血症患者血清25OHD水平与抗菌肽的的联系具体与哪种类型的细胞作用相关我们尚不清楚。有研究认为循环中的抗菌肽主要来源于中性粒细胞。但是, 尽管中性粒细胞表达VDR, 却缺乏CYP27B1活性。这表明, 它们更可能对1, 25 (OH) 2D产生反应, 而不是25OHD (见图1) 。这与单核细胞不同, 单核细胞产生的抗菌肽与血清25OHD的水平密切相关, 与胞内分泌反应一致。维生素D水平较低也与晚期肾病患者的感染和死亡率相关, 也与上呼吸道感染相关。关于后者, 值得注意的是, 抗菌肽能显示出抗病毒性和抗菌特性, 从而推断维生素D能够增强人体对一些疾病如流感的抵抗力。同样值得关注的是, 25OHD和1, 25 (OH) 2D介导的抗菌肽也作用于一些经典免疫系统以外的细胞, 如角蛋白细胞、支气管上皮细胞、骨髓细胞系、胎盘的脱膜滋养层细胞。因此, 维生素D的固有抗菌作用非常广泛, 对多种疾病起作用。
维生素D在抗原呈递和淋巴细胞功能上的不同作用表明, 维生素D的免疫调节作用不局限于固有的抗菌反应。尤其是, 维生素D作为公认的对自身免疫性疾病有益的环境因素, 也被认为是有益的遗传因素。研究发现, 初诊的1型糖尿病患者的血清25OHD水平较低, 而补充维生素D能够抵抗1型糖尿病, 相似的研究在多发性硬化症 (MS) 中也有报道, 并在MS的动物实验中得到证实。有趣的是, 动物实验显示, 在雌鼠体内, 维生素D能更有效地抵抗实验性的MS, 这是因为雌激素对VDR和CYP27B1有调节作用。其他的自身免疫病也与低维生素D水平相关, 包括克罗恩病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及Graves病等。
维生素D水平和人类疾病:血清25OHD浓度之外的影响因素。
随着检测血清维生素D水平的方法的增加, 人们对维生素D和人类健康之间的关系再次产生兴趣。成本低廉的ELISA和RIA曾经被广泛地用来测定血清25OHD, 现在被液相色谱质谱联用法 (LC-MS) 取而代之, 因其有减少试验漂移的优势。然而, 这种方法也并不是没有其自身的方法学问题, 特别是在血清25OHD2和25OHD3的分辨和定量方面。而且有报道称, 与传统的ELISA和RIA相比, LC-MS的测值相对较高。一些机构如维生素D外部质量评价方案 (DEQAS) 在常规血清维生素D测定的标准化上取得了进一步成果, 这对维生素D研究的未来至关重要。然而, 一些临床研究表明, 不管用什么方法测定人体内的维生素D水平, 都有一些因素, 尤其是基因的多态性, 会对任何一个给定水平的维生素D的生理作用和临床效果产生重大影响。
在VDR基因有大量的SNPs位点, 并且这对维生素D的活性产生重要影响。经过仔细研究, VDR的基因多态性不仅与骨骼疾病密切相关, 而且它还与人类健康的其他方面有广泛联系, 包括免疫功能。例如, 对不同人群的研究显示ff基因型在TB患者中的分布频率较高, 尽管这还没得到其他研究的进一步证实。利用类似的方法, 近期的一项双盲随机对照试验发现, 对于Fok I位点基因型的肺结核患者, 使用高剂量的维生素D补充并不能减少痰涂片转阴时间, 而对于其他SNPs位点基因型的肺结核患者, 补充维生素D的确能够减少痰涂片转阴时间。Fok I等位基因为F的VDR比f基因型的少三个氨基酸, 然而, 它比f基因型更活跃。其他常见的VDR的SNPs位点位于VDR基因的3’非编码区, 它们对VDR表达和功能影响尚不明确。包括Apa I、Bsm I和Taq I多态性, 它们是通过影响m RNA的稳定性来影响VDR的活性。最近的研究发现, 肺结核患者中Bsm I-B等位基因的分布频率较健康对照组高, 而其他研究显示肺结核患者中BB基因型较为普遍。总的来说, 目前只有一项研究评价了VDR基因型对维生素D治疗肺结核效果的影响, 即对Taq1-tt VDR基因型的患者补充维生素D, 能够提高痰涂片转阴率。
VDR基因的SNPs不仅与感染性疾病相关, 也与自身免疫疾病有关, 如1型糖尿病、MS、Graves病、类风湿性关节炎和SLE。然而, 也并非所有关于VDR基因型的研究都认为其与自身免疫性疾病相关。同样的, 维生素D体系内的基因变异不仅仅局限于VDR基因。CYP27B1基因的SNPs也同样能影响自身免疫性疾病的易感性。然而, 维生素D体系内最良好的遗传变异是由维生素D结合蛋白 (DBP) 基因提供的。例如, 由DBP编码区变异生成的蛋白质, 其血清浓度及与维生素D代谢产物的亲和力都发生了显著的变化。我们小组的研究表明不同血清浓度和基因型的DBP在调节25OHD对靶细胞如单核细胞的生物利用度中发挥了重要作用。特别是, 与高亲和力形式的DBP如Gc1F相比, 25OHD的抗菌作用在低亲和力形式的DBP如组特异性 (Gc) 1S和Gc2中显得更为突出。这表明, 作用于单核细胞的是“游离”的25OHD而不是与DBP结合的25OHD (见图2) 。近期研究更加强调DBP对维生素D生物利用度的决定作用, 研究表明, 与健康成人的BMD关系更密切的是游离25OHD而不是总25OHD。值得进一步探讨的是维生素D的非经典作用是否也与DBP浓度和基因型相关。迄今为止, 只有一项研究评价了DBP基因型和人类免疫功能之间的关系, 显示了Gc2等位基因和活动性肺结核之间的联系。然而, 这项研究结果仅是在一群低水平维生素D患者身上观察得到的, 因此, 这很难解释DBP基因型对疾病活动性的作用。
我们必须清楚的认识到, 由于各研究的人群大小不同, 导致各研究关于VDR, CYP27B1和DBP基因的遗传变异与维生素D的免疫调节作用的关系的看法大相径庭。这使得我们很难将遗传变异产生的影响与维生素D浓度单独产生的影响区分开来。例如, 用维生素D治疗之后, 肺结核病情得到了改善的126名患者中, 只有12名患者为VDR-tt基因型。然而其他研究的样本量更大, 尤其是近期在将近34, 000人中展开的全基因组关联研究显示, DBP的基因变异是血清维生素D水平的遗传决定因素, 因为DBP的基因变异能够影响血清DBP的浓度, 而血清DBP的浓度与25OHD和1, 25 (OH) 2D的血清浓度密切相关。因此, DBP的血清浓度及其与维生素D代谢物结合的亲和力由DBP/Gc基因型决定, 它不仅决定着25OHD对靶细胞的生物利用度, 同时也可能会影响循环中维生素D的总体水平 (见图2) 。关于维生素D生理作用的另一个特殊方面也很重要, 即糖基化的DBP能产生类似巨噬细胞活化因子 (MAF) 的功能。近期的研究表明, DBP的MAF活性可能有助于抵抗肺部疾病, 如慢性阻塞性肺疾病。
结论和前景早在25年前, 人们就已经认识到维生素D还具有非经典的骨外作用。人们最初认识维生素D的骨外作用是通过发现一些疾病如结节病患者体内会产生过量的1, 25 (OH) 2D以及发现注射1, 25 (OH) 2D具有某些潜在的治疗作用, 并认为这些作用是通过维生素D受体产生的, 这促使人们合成1, 25 (OH) 2D类似物去治疗一些常见肿瘤和自身免疫性疾病。这些研究都努力减少1, 25 (OH) 2D导致高钙血症的副作用, 但是绝大多数研究都没有成功, 至少是在体的研究都没有成功。
如今, 维生素D已成为一个新的研究热点, 基于两个关键的观点, 近几年关于维生素D的研究思路与以往大不相同。第一个关键的观点源自于越来越多的研究证明维生素D的活化酶CYP27B1广泛分布于多种组织, 支持了维生素D在骨外具有更加局部化的胞内分泌和旁分泌功能。与在肾脏CYP27B1作用下产生的进入血循环的1, 25 (OH) 2D不同, 在非肾脏组织产生的活性维生素D则较少受到各种激素如甲状旁腺激素的调节, 它主要依赖于底物25OHD的可用性。第二个观点也是最具争议的观点, 是关于血清25OHD的水平 (换句话说是个体的维生素D状态) 。相关研究强调维生素D水平与人类常见疾病有着潜在的关系, 但是仍不清楚它们之间是否为因果关系, 或者是因为维生素D的肾外催化作用和功能的减弱。同样, 我们尚不清楚IOM近期推荐的充足维生素D水平 (血清25OHD为50n M, 20ng/ml) 是否对维生素D的骨内和骨外作用都是充足的。IOM强调尚需要更多的随机对照研究来评价增加血清25OHD水平对骨外健康的影响。有很多研究目前正在进行, 尤其是一些观察补充维生素D对免疫调节的作用的研究, 以及维生素D抗癌作用的研究。
IOM的报告支持充足的维生素D水平跟骨骼健康之间有密切联系, 但作者也用大量数据来表明维生素D与人类健康的其它方面存在着联系, 同时强调还需要用更多的研究来明确它们的相关性, 目前, 也有很多相关研究包括体外实验、动物实验和临床试验都正在进行中。然而, 正如我们在这篇综述中所强调的, 还存在一个更加根本的问题——即影响维生素D状态的其他因素。在血清25OHD浓度不变的情况下, 维生素D的活性主要受遗传因素的影响。这一点已经在对不同VDR基因型的肺结核患者补充维生素D的研究中得到证实, 尽管其具体机制尚不清楚。正如图2所示, 似乎可以提出一个相对合理的机制, 即DBP基因的某种基因变异体能够影响维生素D内分泌和胞内分泌功能。这也支持了“游离激素假说”, 即低亲和力或者低浓度的DBP能够增强25OHD在靶细胞如单核细胞的可利用性。这一理论指出只报告维生素D代谢产物的总的血清浓度已经不够了, 还需要报告游离维生素D代谢物的血清浓度。基于已确定的亲和力常数和血清DBP蛋白浓度, 我们能对游离的25OHD浓度进行测定, 这一理论已成功运用于与骨骼功能相关的研究中。维生素D的骨外作用还有待进一步的研究, 这一理论将可能成为未来临床研究的重心, 也可能能够解释为什么补充维生素D对某些病人的治疗效果较其他病人更好。这是一个特别的问题, 即当比较不同种族人群对补充维生素D的反应时, 会发现DBP基因的等位基因显示出很明显的种族分布模式。
将来, 关于提高血清25OHD水平所带来的更多健康益处的研究, 也需要研究如何更好的使血清25OHD达到目标水平, 即补充维生素D的最佳模式。不考虑日常补充, 我们仍不清楚关于维生素D在各方面的具体作用, 不同形态的维生素D (如维生素D2和维生素D3) 是否会有一些特别的功效。一些研究 (尽管不是所有的) 已经报道补充维生素D3有更好的功效。然而, 这只是简单的依据它提高血清25OHD水平的能力而得出的结论, 而且25OHD2和25OHD3在转化为1, 25 (OH) 2D2和1, 25 (OH) 2D3的方面可能具有相似的能力, 并且随后的作用都是通过VDR介导的。目前, 我们对维生素D2和维生素D3的不同免疫调节作用了解甚少。有研究显示, 合成的1, 25 (OH) 2D类似物帕立骨化醇 (Paracalcitol或19-nor 1, 25- (OH) 2D2) 具有与1, 25 (OH) 2D3相似的免疫调节功能, 而对于1, 25 (OH) 2D2尚无类似结论。今后的研究, 特别是在探索25OHD2和25OHD3对DBP的不同结合力以及与肾脏的内分泌和靶细胞的生物利用度之间的联系方面的研究将是非常有趣的。综上所述, 在过去的5年内关于维生素D的非经典作用的研究已有着突飞猛进的进展, 然而这还远远不够, 今后的5年将会有更加卓越的研究成果。
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