本文作者：张峰 潘文志 周达新
几个世纪前人们就从解剖结构上认识了卵圆孔未闭（patent fommen ovale，PFO），但当时认为其仅是房间隔的原发隔和继发隔没有完全融合所形成的裂隙样通道，没有任何临床意义。近年来, 随着对PFO研究的不断深入，关于PFO引起各种各样的临床综合征越来越受到临床重视，包括隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、偏头痛、斜卧呼吸-直立型低氧血症、 睡眠呼吸暂停综合征、冠状动脉正常的心肌梗死及神经减压病等。尤其是CS和偏头痛, 不仅给患者造成巨大的身体痛苦和精神折磨, 同时也给家庭和社会带来了沉重负担。目前研究显示针对病因治疗，封闭高危人群的开放的卵圆孔，有望降低患者反常栓塞事件的发生率与偏头痛的发病。本文从循证医学证据入手，回顾近年来国内外经导管封堵 PFO预防卒中及偏头痛的研究成果, 旨在明确能从封堵治疗中获益的PFO人群。
一
流行病学及致病机理
卵圆孔是位于房间隔的原发隔和继发隔交界处的裂隙（图1）。它的特点是原发隔在右上方，继发隔在左下方，两者呈交叉状态，而原发隔厚实坚固，而继发隔柔软可以被外界压力推动。因此，如果右边（右心房）压力大于左边时，继发隔可以被推离原发隔使得卵圆孔开放；而如果右边（右心房）压力低于左边时，继发隔可以被推向原发隔使得卵圆孔关闭。卵圆孔在胎儿发育过程中作为沟通左、右心房之间的先天通道，为胎儿供氧起到重要作用。胎儿在在子宫内，其肺部是不工作的，胎儿所需的氧来自于母亲：大量含氧的血经脐静脉进入右心，右心压力大，卵圆孔开放，血液经卵圆孔从右心到了左心进入全身的体循环。出生后，婴儿肺开始工作，吸纳外界氧气，肺循环量剧烈增加，其血回到左心房使得左心房压力增高，压迫卵圆孔继发隔的瓣膜使之关闭， 而此时右心的血也不需要通过卵圆孔流到左心。随着婴儿的生长，卵圆孔瓣膜粘连僵直，活动减弱，纤维组织增生使孔道闭合，在结构上关闭卵圆孔。一般在出生后第8个月或更长时间，完全断绝左、右两心房间的血运，1年后达到解剖上关闭。若大于3岁的幼儿卵圆孔瓣未能与继发隔完全融合称为PFO。PFO形成的原因有待进一步的研究，目前考虑可能与常色体显性遗传有关。PFO最初是在尸检时发现的，其发生率大约为27％-29％。人群中大约25％的有PFO，然而大多数PFO患者没有显著的临床症状，其中仅2％的患者会出现临床症状。
图1. PFO的解剖学示意图
由于正常情况下左心房压力比右心房压力高3-5 mmHg，PFO应处于关闭状态。但许多生理性或病理性因素都可以引起右房压力一过性或持续性升高，如心房间的周期性压力差变化，Valsalva动作末、咳嗽、潜水等，右心房压力超过左心房压力时，左侧薄弱的原发隔被推开，出现右向左分流 (right to left shunt，RLS)。肺动脉高压、慢性阻塞性肺部疾患、肺栓塞等则引起右房压慢性升高。但除了压力梯度变化外，PFO的解剖变异对右向左分流的大小及持续时间有很大影响。
直径较大的PFO可在局部形成血液涡流、血栓、房间隔膨出瘤等，静脉系统内各类栓子可通过PFO进入左心房，参与体循环造成脑动脉或其他动脉的反常栓塞，引起缺血性脑卒中。随着认识的加深，逐渐认识到PFO是反常性栓塞的病理解剖学基础。根据 PFO 的解剖结构和房间隔特征，将其分为简单型 PFO和复杂型PFO两种类型。复杂性PFO的特征为满足下面条件之一者（图2）：长隧道型(>8 mm)、合并房间隔膨出瘤(atrial septal aneurysm，ASA)、合并下腔静脉瓣或希阿里氏网、继发间隔肥厚(>10 mm)及发房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)。不具上述条件者为简单型PFO。
图2. 复杂PFO的解剖学特征
二
诊断及检查方法
临床上PFO主要通过超声心动图和声学造影诊断，包括经胸超声心动图（transthoracic echo-cardiography,TTE）、经胸超声心动图声学造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）、经食管超声心动图（transesophageal echocardiography,TEE）、对比增强经颅多普勒超声声学造影 （contrast-enhanced transcranial doppler,cTCD）等来检查和诊断。
1.TTE
常规 TTE 虽可清楚显示心脏结构，但由于成人受各种因素如肥胖、肺气过多等的影响，对PFO灵敏度较低，易漏诊。
2.TEE
TEE可清晰显示房间隔的结构、大小和分型，是目前诊断PFO的“金标准”和首选方法，灵敏度为90%，特异性>95%。TEE食管探头距离左心房最近，不受胸骨影响，能获得清晰的房间隔二维图像，更为直观、准确的观察患者的原发隔与继发隔的融合、粘连情况 。TEE可以测量PFO的静息直径和开放直径(有效 Valsalva 动作后测量的最大PFO直径)。依据其开放直径，可将 PFO分为大PFO( ≥4.0 mm)、中PFO(2.0-3.9 mm) 和小PFO(<2.0 mm)三种类型。
图3. 经食道超声（TEE）
3.cTTE
cTTE 检查可了解有无RLS。通常用加血激活生理盐水作为对比剂，经肘正中/贵要静脉推注激活生理盐水。观察静息状态下及有效 Valsalva 动作后右心显影后 5 个心动周期内左心内微泡显影的数量。RLS量多少的按“卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识”的标准计算，以静止单帧图像上左心腔内出现的微泡数量进行分级:
cTTE检查受影响因素较多，和检查者的操作及患者配合度有关，有一定假阴性概率，重复检查 RLS有一定差异，但其诊断 RLS 的特异性为97%-100%。
4. cTCD
cTCD是通过在静息状态及 Valsalva 动作后注射激活生理盐水，观察颅脑循环出现气泡的多少判断 RLS。cTCD诊断 RLS 敏感性为 68%-100%，特异性为 65%-100%，其缺点在于不能直接显示房间隔的结构特征，难以区分 RLS 的来源于心内分流或肺内分流。
临床应用中，一般先做 cTCD 或 cTTE 检查，阳性者可进一步 cTEE 检查，确定分流来源，明确是否为 PFO。对于阴性这也不能完全排除PFO。对于PFO诊断来说，cTTE和TTE两者是互补的，有一种阳性即可诊断PFO。
三
脑梗合并PFO临床
研究证据及封堵指征
1. PFO与隐源性卒中的相关性
多项前瞻性研究表明，PFO与隐源性卒中的发病存在明显的相关性。低龄、传统血管危险因素（高血压、糖尿病、既往卒中或TIA病史、吸烟史等）的缺失与检测出PFO相关，即年龄越小、传统危险因素越少，缺血性卒中就越有可能由PFO引起。
2.PFO引起CS的发病机制
主要包括以下几个方面：（1）反常栓塞：正常右心静脉系统的血是流到肺动脉，人体静脉系统血栓是引起肺部栓塞；而PFO患者，右心静脉系统的血栓可通过PFO到了左心，流向动脉系统到达脑动脉引起脑卒中。（2）PFO管道血栓：长隧道型PFO由于血液在通道内流速减慢甚至停滞，易导致原位血栓形成。（3）房间隔瘤：PFO合并房间隔膨出瘤易于形成原位血栓，直接造成栓塞。（4）心律失常：PFO患者如存在一过性房性心律失常（如阵发性心房颤动）的潜在危险，会进一步提高发生栓塞的风险。
3. PFO相关CS的影像学特征
研究表明，伴有PFO的隐源性卒中具有典型临床放射学特征。与无PFO的隐源性卒中相比，PFO相关隐源性卒中患者影像上多为多血管分布区的多发散在直径≤15mm的小梗死，罪犯血管多为累及大脑后动脉的后循环血管（图3）。这可能与PFO的生理结构有关，作为一个“过滤器”，只有比卵圆孔更小的栓子才能通过并引起卒中，因此影像上常表现为小梗死灶；核素显像等技术显示，在Valsalva动作诱发下后循环血流速度及血流量均显著高于前循环，因此栓子通过未闭的卵圆孔进入后循环血管概率也明显增加。
图4. 卵圆孔未闭相关隐源性卒中图像
4. 临床相关研究
早年的封堵PFO预防脑卒中的研究均是观察性研究，结果均显示封堵PFO预防脑卒中复发是一种安全、有效的方法。但这些都是非随机对照研究，使得随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的结果备受期待。但早期发布的RCT研究并未显示封堵 PFO在预防隐源性卒中方面优于药物治疗。CLOSURE I 是首个采用单纯药物治疗与经导管PFO封堵预防缺血性卒中或TIA的前瞻性、多中心RCT, 旨在评价在预防缺血性卒中或 TIA复发方面, 使用 STARFlex 封堵器行经导管PFO封堵是否优于单纯药物治疗，2年随访结束时两组卒中发生率和TIA发生率均无统计学差异。RESPECT试验是一项前瞻性、多中心RCT及事件驱动性试验，比较采用 Amplatzer PFO 封堵器经导管 PFO封堵是否优于药物治疗（抗血小板或华法林抗凝治疗），中位随访2.1年结果显示, 两组再发缺血性卒中或早期死亡的发生率分别为1.8%和3.3%（P=0.08）。PC研究是RESPECT的姊妹试验, 比较采用Amplatzer PFO封堵器进行经导管PFO封堵和药物治疗PFO合并反常栓塞患者的疗效，平均随访4.1年，两组主要终点事件栓塞复发或死亡发生率差异无统计学意义 3.5%比 5.2%(P=0.34)。
这几项RCT研究与早期的一些观察性研究结果不尽相同，PFO封堵未显示出过多获益，可能与封堵器存在缺陷如STARFlex 残余分流概率高、PC研究时间过长跨度超过10年、TIA患者过多导致纳入标准及终点事件设计不严谨、两组失访率计算不同等相关。另有一项RCT直接对比了Amplatzer、StarFlex和Helex 3种封堵器，随访5年结果发现，卒中复发风险与封堵器有关，与药物治疗相比，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中复发相对危险降低61%，并明显优于StarFlex和Helex封堵器。因此，提出封堵PFO的有效性取决于所使用封堵器的概念。随着2015年RESPECT研究长期随访结果阳性的公布, 2016年1月，FDA最终批准了 Amplatzer PFO 封堵器应用于临床，使得PFO介入治疗的逐渐受认可。
2017年9月，新英格兰杂志连续刊登了CLOSE、REDUCE 和 RESPECT 研究的远期随访结果, 研究结果均提示在降低卒中复发风险方面, 经导管封堵PFO优于单纯药物治疗，最终为PFO介入治疗奠定扎实的循证医学证据基础。CLOSE研究随访（5.3±2.0）年发现， 封堵组卒中复发率明显低于单纯抗血小板组（P<0.001）。RESPECT研究的长期随访结果（中位随访时间5.9年）显示,与药物治疗组相比, 经导管 PFO封堵术后缺血性卒中复发率较低（P=0.046）。REDUCE研究（中位随访3.2年）发现，PFO封堵组缺血性卒中发生率明显低于单纯抗血小板组（P=0.002）。
5. 相关指南共识：
关于经皮封堵术闭合 PFO 新近的相关的指南也给出了建议。2018年，加拿大指南更新，将封堵PFO作为CS患者的二级预防策略（证据级别A）。随后，德国指南将封堵PFO预防卒中列为Ia类适应征。2018年，一项发表在英国医学杂志上的多国专家制定的临床指南建议，在无禁忌的情况下，所有合并CS的60岁以下PFO患者可以接受经导管卵圆孔封堵术,术后进行抗血小板治疗。2020年, 美国神经科学协会发布的指南《卵圆孔未闭和继发性卒中的预防》中指出，建议对60岁以下，有PFO和CS且未发现其他中风机制的患者,建议行PFO封堵术。
2021年我国制定了《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》该指南建议（图5）:（1）年龄16-60岁, 血栓栓塞性脑梗死伴PFO患者, 未发现其他卒中发病机制，PFO伴ASA或中至大量RLS或直径≥2 mm, 建议行经导管封堵PFO术（I类, A 级）；（2）传统血管风险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症或吸烟等）少, 全面评估（包括长程心电监测除外房颤）后未发现其他卒中机制，PFO伴ASA、中至大量RLS或直径≥2mm，年龄>60-65岁者（特殊情况年龄可以适当放宽）, 建议行经导管 PFO封堵术（IIa类,C级）;（3）年轻、单一深部小梗死（直径<1. 5 cm）, PFO伴ASA、中至大量RLS或直径≥2 mm，无小血管疾病的危险因素如高血压、糖尿病或高脂血症等, 建议行经导管PFO封堵术, 且年龄可适当放宽（IIa 类, C级）; （4）PFO相关卒中,合并明确DVT或肺栓塞, 不具备长期抗凝条件, 建议行经导管封堵PFO术（IIa类, B级）。
简单而言，对于合并脑梗的PFO封堵适应证主要考虑三个方面：①临床危险因素，是否为传统脑梗低危人群：年龄是否小于60岁，是否有传统血管风险因素；②是否为大的PFO或复杂性PFO：RLS≥2级；PFO直径≥2 mm；伴有房间隔瘤、长隧道型>8mm等复杂解剖；③是否已排除其他脑梗原因，临床表现及头颅影像学是否符合PFO引起脑梗的特征。
图5. 《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南（2021年）》
四
偏头痛合并PFO的临床
研究证据及封堵指征
1.PFO与偏头痛的相关性
偏头痛(migraine)是临床常见的头痛类型，其特点包括：①临床以发作性中重度、搏动样头痛，②头痛多为偏侧，③一般持续4～72小时，④可伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等神经反射症状，可有视觉、感觉障碍、言语障碍等先兆性神经症状；⑤不能归因于其他疾病，特别是器质性疾病。光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。偏头痛在儿童和青少年中很常见。人群中患病率为5%～10%，并随年龄增长而增加。作为一种复杂性和多变性疾病，目前偏头痛的药物治疗均为对症治疗，而且并非对所有患者均有效。因此需要积极探索有效的个体化治疗方法。最早将PFO与偏头痛联系在一起是基于以下两方面的发现：一方面是流行病学，即偏头痛患者伴发PFO的比例较高，早在1998年，就有意大利学者发现先兆性偏头痛患者伴发 PFO的比例明显高于一般人群; 另一方面则是临床实践 ，即一些因为卒中而接受了经导管封堵PFO治疗的患者，在封堵成功后发现偏头痛症状缓解甚至消失了。
2.PFO 参与偏头痛发生的机制
血栓反常栓塞学说：
正常情况下，微小的静脉血凝块或血小板聚集体会通过肺循环被过滤。如有PFO情况下，这些微小栓子会绕过肺循环直接进入动脉，引起动脉的短暂闭塞,导致动脉供血区的低灌注，导致大脑亚临床梗死，成为偏头痛的触发因素。
血管活性物质学说：
血管活性物质（5-羟色胺、降钙素源基因相关肽等）可以介导中枢痛觉信号的传递，参与偏头痛发生的机制。正常情况下, 这些血管活性物质会被肺毛细血管中的单胺氧化酶灭活，不会进入动脉血。而 PFO使这些血管活性物质绕过肺并直接逃逸到全身循环，在脑动脉中沉积到一定浓度时，与相应的神经元受体相结合作用于三叉神经节细胞，从而触发偏头痛。
3. 循证医学证据
许多观察性研究报告了经导管封堵PFO后患者偏头痛症状得到改善的结果。但目前关于PFO封堵治疗偏头痛的3大RCT结果，包括MIST研究、PRIMA研究和PREMIUM研究，按照原来设计主要终点分析，未达到统计学意义，但亚组或者调整后的分析，仍能显示PFO封堵对某些人群偏头痛治疗是有效的。2008年公布的MIST研究经过6个月的随访主要终点并未达到研究终点，但是封堵组患者的偏头痛发作天数有所减少，该研究颇为重要的启示是，发现60%的偏头痛患者存在某种形式的RLS，其中38 %的RLS是由PFO引起，佐证了RLS参与了偏头痛的发生。2016年公布的PRIMA研究结果发现，12个月随访时封堵组平均每月发作偏头痛的天数较对照组减少了1.2 天，但差异无统计学意义；然而其中先兆性偏头痛患者平均每月发作的天数较对照组明显减少，而且先兆性偏头痛的发作次数也显著减少。2017年发表的PREMIUM研究，没有封堵组偏头痛发生率减少5 0% 这一主要研究终点为显示优势，但和对照组相比，封堵组患者每年发作偏头痛的天数减少，偏头痛的完全缓解率也更高。在对几个RCT结果的次要研究终点进行荟萃分析后发现，封堵组偏头痛发作频率和持续时间显著降低；与药物治疗组相比，有先兆症状的患者或有脑血管病史的患者在接受封堵治疗后，头痛症状改善的差异具有统计学意义。
有分析认为，3大RCT研究之所以没有得出阳性结论，可能与入选患者偏头痛的基线发作频率较低、主要研究终点的设定不够科学，缺乏一致的标准，以及封堵术后没有充分评估残余RLS等因素有关，也可能和部分器械本身可导致微血栓有关。我们多年的临床实践显示，对于合适的偏头痛患者，介入封堵能明显缓解患者偏头痛发生。根据现有的证据提示，对于合并PFO的偏头痛患者，如果有先兆症状，或者既往有卒中病史，接受PFO封堵后症状改善更为明显。由于缺乏足够高质量研究的支持，目前指南大多数未对PFO合并偏头痛的介入封堵进行推荐。仅有欧洲医学会2019年撰写的《PFO患者管理欧洲共识》中，对包括经导管封堵PFO在内的偏头痛治疗流程给出了建议（图6）。可以看出，何时采用封堵PFO来治疗偏头痛，主要取决于有无先兆症状、卒中病史、对药物治疗的反应以及患者的意愿，而与PFO的解剖特征并无相关性。
图6. 《2019 年PFO患者管理欧洲共识》偏头痛患者管理流程
五
总结及展望
PFO是一种常见的心脏疾病，明显影响着人类的健康。从最早的1877年德国病理学家 Cohnheim发现反常栓塞开始，到目前国内外经导管封堵 PFO 预防卒中和偏头痛都经历了一波三折的发展过程。从早期的RCT研究不支持封堵治疗PFO，直至近期国内外循证医学证据的不断推陈出新, 尤其是《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》的推出, 为我国PFO的规范化治疗提出了明确建议。
本文对经导管封堵PFO预防卒中和偏头痛的流行病学、发病机制、诊断方法、循证医学证据和国内外指南的变迁进行简单介绍。创建以患者为中心MDT模式，加强与神经内科、超声的协作，筛查出高危PFO患者, 选择合理的治疗方案, 促进PFO介入封堵技术更加规范、持续、健康发展，是未来我国PFO患者管理的发展方向。
参考文献：
1.中国医师协会心血管内科医师分会。卵圆孔未闭处理策略中国专家建议 [ J] 。心脏杂志, 2015, 27: 373- 379。
2.中华医学会心血管内科分会, 中国医师协会心血管内科分会。卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识 [J]. 心脏杂志, 2015, 32: 209- 214。
3.张玉顺, 蒋世良, 朱鲜阳, 等。卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南 [ J] 。心脏杂志, 2021, 33: 1- 10.
4.Pristipino C，Sievert H，D’Ascenzo F，et al. European position paper on the management of patients with patent foramen ovale. General approach and left circulation thromboembolism. Eur Heart J，2019，40(38):3182-3195.
本文供稿：潘文志
本文编辑：胡嘉禄
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