作 者：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心北京市儿科专业质量控制和改进中心中国妇幼保健协会儿童脑科学与脑健康促进专业委员会北京健康文化促进会儿童青少年健康发展专业委员会妇幼健康研究会孤独症防治研究专业委员会中华医学会儿科学分会发育行为学组《中华实用儿科临床杂志》编辑委员会通信作者：梁爱民，Email：[email protected]；马扬，Email：[email protected]；熊妮娜，Email：[email protected]本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2024,39(7):481-489.引用本文：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心,北京市儿科专业质量控制和改进中心,中国妇幼保健协会儿童脑科学与脑健康促进专业委员会,等.中国全面发育迟缓诊断指南[J].中华实用儿科临床杂志,2024,39(7):481-489.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20240426-00262.摘要为规范我国全面发育迟缓（GDD）的诊断，急需将临床经验与循证医学相结合，建立适合我国人群的GDD临床诊断指南。本指南针对GDD诊断的9个临床问题，系统检索截至2022年7月的国内外相关文献，采用牛津循证医学证据等级(OCEBM)对证据水平和推荐意见的推荐等级进行分级，最终形成相应推荐意见。关键词全面发育迟缓；诊断；指南 全面发育迟缓（global developmental delay，GDD）指5岁以下儿童，有≥2个能区（大运动或精细运动、语言、认知、社交和社会适应能力等）的落后，因年龄过小而不能完成一个标准化智力功能的系统性测试，病情的严重性等级不能确切地被评估。但过一段时间后应再次进行评估［1-4］，因为智力测试和适应行为测试在这个年龄组的准确性、可靠性和可重复性较低，尤其是婴幼儿。 GDD的诊断对于治疗方法的选择及患儿未来的发展意义重大，目前关于GDD的诊断，除了一篇2018年发表的《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》［3］外，尚缺乏基于循证医学的诊断指南。 本指南将临床经验与循证医学相结合，遵照循证指南制订流程，建立适合我国人群的GDD临床诊断指南，旨在让患儿得到更精准的诊断和个体化治疗，也为相关工作者提供一份实用工具。本指南在制订前已在国际实践指南注册平台（international practice guidelines registry platform，http：//guidelines-registry.cn）注册（注册号：PREPARE-2022CN589）。1概述1.1 本指南的目的 为GDD诊断提供循证证据支持，规范我国GDD的诊断，为GDD临床诊疗提供依据。1.2 本指南涉及的患儿 5岁以下发育迟缓患儿。1.3 本指南的使用人群 各级医院从事儿童发育迟缓相关工作的西医、中西医结合执业医师、护士、技术人员及相关科研工作人员。1.4 推荐意见、证据概述和推荐说明 本指南采用牛津循证医学证据等级(Oxford Centre for Evidence Based Medicine，OCEBM)［5］对证据水平和推荐意见的推荐等级进行分级（表1）。1.5 本指南制定方法 见《中国全面发育迟缓诊断指南》计划书［6］。2GDD诊断指南相关临床问题、推荐意见、证据概述和推荐说明 临床问题1：GDD诊断应重点关注哪些病史、症状和体征？ 推荐意见：在病史方面，推荐首先关注围生期高危因素、母妊娠期高危因素（证据水平：Ⅰb；推荐等级：A）；推荐关注新生儿期高危因素（证据水平：Ⅱb；推荐等级：B）；建议关注父母社会背景、儿童养育环境、儿童喂养史和营养状况、儿童疾病史等（证据水平：Ⅱb；推荐等级：B）。 在症状方面，推荐重点关注语言发育迟缓、社交障碍、认知障碍、问题行为、运动发育迟缓（证据水平：Ⅰb；推荐等级：A）；推荐关注是否伴随有癫痫、是否有发育倒退、是否有生长迟缓和营养不良等（证据水平：Ⅱb；推荐等级：B），尤其需关注发育迟缓程度的评估。 在体征方面，推荐重点关注肌张力异常、头围异常、特殊面容、非面部异常等（证据水平：Ⅰb；推荐等级：A）；推荐关注体格生长情况、营养不良表现，如面色异常、脱水、水肿等（证据水平：Ⅱb；推荐等级：B）。 证据概述：指南制订工作组进行了定性研究，共纳入可提取到描述患儿GDD相关病史、症状和体征的文献 37 篇［7-43］，其中1篇随机对照试验研究，13篇设计良好的非随机对照试验研究，4篇准实验性研究，19篇设计良好的非实验性描述性研究。按照文献中出现频次编制频次表，并参考牛津证据水平与推荐等级分级提出本问题推荐意见。其结果如下：在病史方面有20篇提及围生期高危因素，17篇提及母妊娠期高危因素，14篇提及新生儿期高危因素；在症状方面有12篇提及社交障碍，9篇提及语言发育迟缓，9篇提及认知障碍，7篇提及运动发育迟缓，报告频次较高的症状还有癫痫、脑性瘫痪、感知觉异常、情绪问题、发育倒退等；在体征方面，2篇提及肌张力异常和头围异常，1篇提及特殊面容和非面部异常，1篇提及体格生长、营养不良表现，如面色异常、脱水、水肿等。 推荐说明：有发育迟缓表现儿童常见主诉多为运动发育迟缓（落后于运动发育里程碑）、语言发育迟缓、喂养困难、体格生长迟缓、惊厥、不合群、多动、注意力不集中等，对于因此主诉就诊患儿应进行详细的病史询问、体格检查和临床观察以及综合评估等。本推荐意见主要基于已获得证据中出现频率较高的病史、症状和体征；结合专家访谈结果及指南制订工作组专家意见，在临床应用中应结合推荐意见和患儿个体化表现进行评估。病史、症状和体征是儿童GDD 初诊的重要依据，但其诊断准确性较低，无法评估严重程度，不推荐仅根据单一或者联合症状和体征预测儿童GDD，推荐结合其他诊断工具综合判断。 临床问题2：是否需要常规进行听力检查，常用哪些方法？什么情况下进行转诊？ 推荐意见：推荐对所有怀疑GDD的儿童，均应常规进行听力检查（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。在初次听力评估时可用听力筛查的方法。对于0～3岁儿童，常用的听力筛查技术有耳声发射（otoacoustic emissions，OAE）、自动听性脑干反应（automatic auditory brainstem response，AABR）和行为观察测听法等。对 3～6岁儿童，常用的听力筛查技术有OAE、纯音听力筛查法等。筛查未通过者，应转诊至听力损失诊断或诊治机构进行听力的诊断性检查（证据水平：Ⅳ；推荐等级：C）。 证据概述：指南制定工作组共纳入有关GDD儿童听力检查的文献8篇。其中2篇调查研究［44-45］报道了在GDD儿童中听力障碍的发生率为10%～17%；4篇文献综述［46-49］指出听力障碍是发育迟缓的病因之一。1篇专家共识［3］指出对所有GDD儿童应进行听力检查。2022年印度儿科学会GDD儿童的诊断和管理指南［50］也推荐对所有儿童均应进行听力检查。 听力测试包括主观听力测试（如听觉行为观察法、纯音听力筛查法等）和客观听力测试（OAE、AABR等）两大类，参照我国《新生儿听力筛查技术规范》［51］、《儿童耳及听力保健技术规范》［52］、《婴幼儿听力损失诊断与干预指南》［53］以及《儿童听力保健专科建设专家共识》［54］，在听力评估时，应根据儿童的年龄和认知情况，选择适合该个体的主观听力测试和客观听力测试项目进行组合测试，同时还应结合儿童日常对声音的反应情况。对于0～3岁儿童，一般用主观听力测试中的听觉行为观察法（0～3岁）和客观听力测试中的OAE或AABR方法进行听力的筛查评估。对于3岁以上儿童，一般用主观听力测试中的纯音听力筛查法和客观听力测试中的OAE方法进行听力的筛查评估。 如果儿童未能通过筛查测试，应转诊至听力损失诊断或诊治机构。 推荐说明：听力障碍可引起儿童语言、认知等功能的落后。OAE 及 AABR是儿童听力筛查中常用的筛查技术，技术应用较广泛，其筛查的准确度高，可操作性好，在国际上认可度高。但这些方法只是反映部分听觉传导通路或者整个通路的某个部分的功能，无法反映完整的听觉传导通路的功能，且仪器、环境、操作手法、解读经验等对客观听力测试影响很大，有可能会存在漏诊的情况，因此，客观听力检测应结合主观听力测试方法或结合儿童日常生活中对声音的反应情况进行综合判断。 临床问题3：是否需要常规进行视力检查，常用哪些方法？什么情况下进行转诊？ 推荐意见：推荐对所有怀疑GDD的儿童，均应常规进行视觉相关检查（证据水平：Ⅳ；推荐等级：C）。GDD患儿中，视觉异常是常见的原因之一。在初次评估时，应依据儿童眼及视力保健技术规范要求进行，可采用双目视力筛查的方法辅助评测。检查异常及筛查结果不达标者，应转诊至眼科专业机构进行诊断性检查（证据水平：Ⅳ；推荐等级：C）。 证据概述：指南制定工作组共纳入有关GDD儿童涉及视力/视觉检查的综述文献3篇［46-47,50］。综述中均提及视觉/视力障碍是GDD儿童最常见的因素。 眼睛涉及视力、视觉等多个方面。眼睛结构、功能异常会导致幼儿接受信息途径受损，进而导致发育落后。同时，临床诸多综合征伴GDD的同时也存在视力、视觉等方面的问题。依据《儿童眼及视力保健技术规范》［55］，针对不同年龄就诊的GDD患儿进行检查；双目视力筛查简便、易操作，有条件的单位也可进行辅助手段开展。 针对筛查结果不能通过的患儿，应常规转至眼科专业诊疗机构进行进一步的诊疗。 推荐说明：视力、视觉障碍可一定程度上影响儿童语言、认知等功能的发育。眼外观检查、眼位检查、光照反应、瞬目反射等均为常用的筛查技术，技术应用较广泛，可操作性好。因此，针对视力、视觉等相关问题，应在做好各阶段保健工作的基础上，根据具体情况，必要时进一步专科诊疗。 临床问题4：做发育测评，推荐哪些诊断量表？ 推荐意见：GDD的诊断推荐使用的诊断性儿童发育量表有Gesell发育诊断量表（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）、Griffith发育评估量表（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）、贝利婴幼儿发展量表（Bayley scales of infant development，BSID）（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。 证据概述：指南制订工作组检索到3个应用GDD诊断相关量表的文献共21篇，分别为：Gesell发育诊断量表（2篇准实验、2篇相关研究、6篇调查研究、2篇比较研究）、Griffith发育评估量表（1篇设计良好研究、1篇比较研究、1篇回顾研究）、BSID（1篇随机对照试验、1篇调查研究、1篇比较研究、1篇回顾研究、2篇队列研究）。 Gesell发育诊断量表是评估0～6儿童发育水平的心理测量工具，也是中国用于评定0～6岁儿童智力残疾的标准化方法之一。国内目前应用的Gesell发育诊断量表是20世纪70年代以北京市儿童保健所作为主要修订单位完成的标准化修订，该量表包括5个维度：适应性、大运动、精细、语言、个人社会［56-57］ 。Griffith发育评估量表适用于0～7岁儿童，该量表包括运动、个人与社会、听力与语言、手眼协调、操作和推理共6个分测验，较全面地反映了儿童的发育状况。山西妇幼保健院和山西医科大学于2007年对Griffith发育评估量表进行了修订，量表的测试者信度为0.953，重测信度为0.955，各分测验之间以及分测验与总发育商之间的相关系数为0.481～0.854，差异均有统计学意义；实证效度为 0.762，各分测实验以及总发育商与比内量表得分之间相关系数为0.880～0.944，P<0.01［58］。BSID适用于0～42月龄儿童（BSID-Ⅱ 及BSID-Ⅲ），包括智力量表、运动量表、行为量表，其中智力量表对儿童的认知、语言和个人社交进行评估，运动量表对儿童的粗细动作进行评估，行为评定量表对儿童的行为表现和行为质量进行评估。BSID-Ⅱ 智力发育指数与Gesell应物能区、言语能区、应人能区的发育商高度相关（r=0.755 20,P<0.000 1），BSID-Ⅱ运动发育指数与Gesell动作能区的发育商中高度相关（r=0.549,P<0.05），量表的测试者信度为：智力发育指数（r=0.999 8，P<0.001），运动发育指数（r=0.968 8，P<0.001）［59］。 推荐说明：Gesell发育诊断量表、Griffith发育评估量表、BSID都是儿童诊断性发育测评量表，分别适合0～6岁、0～7岁、0～42月龄。这3个量表一般都分大运动、精细动作、认知能力、语言、社交等5个及以上领域。虽然韦氏低龄儿童智力量表（Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence，WPPSI）也是常用幼儿智力诊断量表，但其适用于4～6岁儿童，为分言语和操作两个领域。由于GDD的诊断要求“有2个以上标志性发育指标（发育里程碑）的落后，且是5岁以下发育早期的儿童”，因此用Gesell发育诊断量表、Griffith发育评估量表、BSID来诊断GDD更为合适。 临床问题5：轻度GDD是否进行过程性诊断？ 推荐意见：发育评估为轻度迟缓的儿童需进行过程性诊断，即首次发育评估为轻度迟缓儿童，需经过3个月干预性观察后再次进行发育评估，符合诊断标准后诊断GDD（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。 证据概述：指南制定工作组未找到文献证据提出过程性诊断概念，但从美国精神障碍诊断与统计手册第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM-V）中关于儿童GDD相关描述均有过程性诊断相类似描述的提法。2022年印度儿科学会GDD儿童的诊断和管理指南［50］提出，尽管GDD的核心是认知障碍，但重要的是，并不是所有符合GDD诊断标准的儿童以后都会发展为智力障碍（intellectual disability，ID），社会心理干预可成功地减轻发育障碍，因此，在这些儿童被标记为GDD之前，应该给他们提供恰当的刺激。 从2篇文献设计良好的非实验性描述性研究［60-61］中获得的证据（北京市三类残疾儿童3年随访研究）显示，经过干预性随访，智力残疾儿童转归比率较高，达 52.32％，尤其是轻度发育迟缓的儿童，这部分儿童经过早期干预后很容易转归正常。收集北京儿童医院2020年至2022年169例首诊为发育迟缓的随访病例进行分析，在干预后发育商评定出现“进步”占比达43.8%。 推荐说明：根据文献证据和临床研究证据，轻度及可疑发育迟缓儿童回归到正常范围占比更大，因此，首次评估为轻度异常儿童建议进行过程性诊断。首次评估中重度以上异常儿童可以诊断GDD，需进行病因学检查，建议同时进行3个月干预性观察给予再评估，发育水平提升进入轻度者需继续进行过程性诊断。 过程性诊断概念的提出是基于儿童神经心理发育的生物学基础，早发现、早筛查、早干预的临床实践证据，并参考了国外相关指南。神经发育是一个逐渐发育、功能逐渐成熟的过程，儿童早期大脑发育迟缓影响因素很多，除受生物学因素影响，也容易受家庭养育环境的影响，尤其是早期大脑可塑性强，早期轻度发育迟缓并不一定将来持续智力减低，其临床表现和诊断是阶段性的、暂时性的，并非终生存在，故对于小年龄GDD儿童，应充分考虑儿童发育存在变异和多态性的特点，慎重做出诊断，同时应积极主动干预，尤其需重视家庭养育环境干预指导改善，定期对儿童进行随访和评估，从而对儿童做出更加科学，更加充分反应现状的诊断［62］。 临床问题6：患儿发育评估结果为中度至极重度发育迟缓，是否应行脑电图及脑磁共振成像检查？是否应做遗传学检测? 推荐意见：患儿发育评估结果为中度至极重度发育迟缓，应行脑电图及脑磁共振成像检查。检查未见明显异常或所见异常结果无法完全解释症状或明确病因的患儿，建议做遗传学检测（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。 证据概述：共纳入10篇文献（专家共识2篇，综述6篇，回顾性研究1篇，调查研究1篇）。文献显示，30%~70%的GDD患儿可出现神经影像学异常［63-65］。对于中重度GDD或表现出明显神经异常的患儿，如头颅畸形、头围快速变化、癫痫、抽搐、进展性或神经退行性病变等，推荐进行脑电图或脑磁共振成像等神经影像学检查，有助于明确病因，并指导后续检查和治疗［46,66］。由于GDD病因复杂且具有异质性［3,67］，神经影像学检查的结果有时并不能完全明确病因，文献报道神经影像学检查对明确GDD患儿病因的贡献率为10%~40%［46,54］。因此，对于脑电图及脑磁共振成像等神经影像学检查未见明显异常或所见异常结果无法完全解释症状或明确病因的患儿，建议进一步做遗传学检查和评估分析，有助于更好地支持临床治疗［3，65,67-69］。 推荐说明：本推荐意见主要基于已发表的指南、专家共识及临床病例报告。GDD病因涵盖遗传因素和非遗传因素，多样且个体差异性大。神经影像学检查可发现脑结构、神经发育异常等，可在一定程度上明确病因。对于没有特定临床特征的轻度GDD患儿，可不进行神经影像学检查。另外，部分患儿神经影像学检查结果可能无异常，或者检查发现的是结果而不是致病原因，或者检查结果有时也不能完全解释临床症状，在这种情况下，进一步的遗传学检查和评估分析是必要的。 临床问题7：患儿发育评估结果为中度至极重度发育迟缓，是否应做代谢检测？ 推荐意见：患儿发育评估结果为中度至极重度发育迟缓，推荐进行代谢检测（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。 证据概述：指南制订工作组共提取到有关GDD儿童代谢检测的文献11篇。 1篇专家共识和1篇回顾性研究均提出可诊断的遗传代谢性疾病占ID或GDD病因的1%～5%［3,70］。 1篇指南提出GDD的病因学研究中，代谢缺陷在印度占3%～4%，其他国家占1%～8%；生化和代谢调查应以确定可治疗的条件为目标。除了先天性甲状腺功能减退和营养不良等常见的可治疗原因外，已发现了约116种可治疗的遗传代谢性疾病，其数量随着发病率的增加而增加［50］。 1项发表于2018年的前瞻性观察性研究显示，在被研究的168名GDD儿童中，有155名（92.3%）发现了病因［34］。最常见的病因为围生期损伤(63.1%)，其次是遗传（8.93%）、产后（7.14%)、代谢（5.95%）、混合(2.98%)、脑发育不良（2.38%）和先天性感染（1.79%）。另有3篇研究（2篇回顾性研究，1篇调查研究）显示GDD/ID患儿中，遗传代谢性疾病的诊断率分别为1.8%、2.6%、12.7%［70-72］。 5篇文献（1篇观察性研究，1篇描述性研究，2篇回顾性研究，1篇调查研究）显示，在具体的遗传代谢性疾病患儿中发育迟缓的发生率，某些疾病100%伴有发育迟缓。其中1篇2013年的观察性研究显示，24例新诊断的苯丙酮尿症患儿，之前未经过任何治疗或饮食管理，其中16例（66.7%）有GDD［73］。另1项描述性研究显示800名疑似先天性代谢缺陷的患儿，最终有14例患儿被诊断为代谢性疾病，14例患儿中发育迟缓3例（21.4%）［74］。有机酸血症的临床症状缺乏特异性，但患儿起病前多有智力运动发育落后。1项回顾性研究显示，5例丙酸血症和 7例甲基丙二酸血症患儿，11例有不同程度的发育落后［75］。7例 Ⅰ 型戊二酸尿患儿，4例出现严重的整体发育迟缓［76］。12例芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症患儿，100%临床表现为GDD［77］。 但现有文献未见发育迟缓不同程度代谢病筛查阳性率的比较，以及何种程度更推荐做代谢病筛查的建议。有1篇专家共识中指出，遗传性因素估计占不明原因ID的50%，在中重度ID的患儿中尤为突出，比例达2/3，甚至更高［3］。 推荐说明：本推荐意见主要基于已获得证据，并参考《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》［3］，虽然代谢性病因比例不高，但临床表型异质性强，容易漏诊、误诊，而50%～69%可以获得特异性治疗，早期干预可以显著改善预后［1］。随着诊断技术和基因分析技术的发展，可诊断和可治疗的遗传性疾病和代谢性疾病的数量不断增加，为GDD/ID患儿的病因治疗带来了希望。 发育轻度迟缓患儿，部分在进行过程性诊断过程中不再符合GDD的诊断，可以阶段性动态监测；结合专家访谈结果及指南制订工作组专家意见，中度至极重度迟缓更推荐做代谢病筛查。结合我国实际情况，推荐进行基础的代谢病筛查有：血尿常规（含尿酮体）、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、血糖、血脂、乳酸、血氨、血气分析、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白、甲状腺功能、血串联质谱分析、尿有机酸分析等。 临床问题8：GDD患儿如果合并综合征样表现，是否应做遗传学检测？如有问题，是否应转诊？ 推荐意见：GDD患儿如果合并综合征样表现，应做遗传学检测，根据不同表现选择不同遗传学检测方法（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。如有问题，应转诊至相关专科（如神经科、遗传相关专业）（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。 证据概述：指南制定工作组关于发育测评结果GDD患儿低于正常水平，合并综合征样表现共纳入7篇病例系列报告（n=2 435），其中2 389例GDD伴综合征样表现患儿进行了染色体核型分析，检出1 137例染色体核型异常［78-79］；37例患儿进行了全外显子组测序，发现基因异常的Lowe综合征11例、ACOG综合征9例、NGLY1缺乏症8例，Cohen综合征8例［80-83］；9例患儿进行高分辨率染色体特异性阵列比较基因组杂交检测，发现22q13缺失综合征［84］。首都医科大学附属北京儿童医院保健中心针对115例GDD合并综合征样表现患儿进行遗传学检测，包括全外显子测序、多重连接探针扩增技术、低深度全基因组测序、染色体芯片、染色体核型分析等，发现阳性60例，阳性检出率为52.2%。 遗传学检查如有问题，可推荐转诊至GDD诊治涉及的相关交叉学科，如神经科、遗传相关专业等。指南制定工作组纳入1篇病例研究提及转诊至神经科［85］，其余纳入的6篇病例系列报告研究的主要研究作者均来自神经科、遗传相关专业［78,80-84］。此外，中华医学会儿科学分会神经学组、中国医师协会神经内科分会儿童神经疾病专业委员会于2018年发表了《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》［3］，其中详细介绍了遗传学检测。 推荐说明：本推荐意见主要基于已获得证据中的临床数据，包括查阅文献与临床检测结果，并参考相关的专家共识。 GDD患儿如果合并综合征样表现，常用的遗传学检测方法包括但不限于染色体核型分析、染色体微阵列芯片分析、多重连接探针扩增技术、低深度全基因组测序、全外显子测序等，详见相关专家共识［3］及文献［86-87］。综合征样表现详见“临床问题1”。 临床问题9：未明确病因的中度至极重度发育迟缓患儿干预3个月复查，效果不显著，是否应做遗传学检测？ 推荐意见：未明确病因的中度至极重度发育迟缓患儿干预3个月复查，效果不显著，推荐进行遗传学检测（证据水平：Ⅲ；推荐等级：B）。未明确病因的中度至极重度发育迟缓患儿出现以下情况时，可提前完善遗传学检测：（1）因居住较远往返需要较高的交通费、住宿费等，综合考虑经济因素，可考虑提前完善遗传学检测；（2）家长强烈要求完善遗传学检测（证据水平：Ⅳ；推荐等级：C）。 证据概述：指南制定工作组共纳入了4篇文献关于发育迟缓儿童的遗传学检测研究，其中病例系列报告3篇、专家共识1篇。2019年一项针对中国中部地区ID/GDD儿童的基因分析诊断的病例系列报告（n=1 051）［88］，通过核型分析和染色体拷贝数变异检测使确诊病因的儿童比例从51.0%增加到56.3%，二代高通量测序使这一比例大幅增加到78.9%。 2018年韩国Han等［89］的一项病例系列报告，在儿童神经内科共调查了75名GDD或ID儿童，共有45例(60%)患儿通过基因检测得到诊断。10例(13%)患儿通过单基因分析诊断出临床可识别的综合征。染色体微阵列分析作为一级检测，25例(33%)患儿出现结构异常。通过FMR1基因片段分析确诊2例(3%)脆性X综合征。其余38名患儿接受了二代测序，其中8例结果阳性。 2014年西班牙一项病例系列研究（n=995）［90］，回顾了5年期间由儿科神经内科监测的GDD/ID儿童的病因诊断方面的经验。进行常规基因检测，最终142例病例（占已确定的总病因的46%）确定了遗传原因。结果提示基于微阵列的比较基因组杂交是对不明原因GDD/ID儿童诊断率（29.5%，21/71）最高的基因检测。 2018年中华医学会儿科学分会神经学组发布的《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》［3］，对不能明确病因的ID或GDD患儿，推荐染色体微阵列分析和脆性X综合征检测作为一线检查。经过以上遗传学评估仍然没有明确诊断，推荐使用基于二代测序的相关方法进行检测，如基因包、全外显子测序(家系)、全基因组测序等相关检查。2019年和2021年国外已经提倡将外显子测序和基因组测序作为GDD/ID儿童的一级或二级检测方法［86-87］。 推荐说明：遗传学检测是提高GDD患儿确诊病因比例的有效方法，尤其在病因不明的GDD患儿中值得推荐。即使基因检测阳性结果没有特殊治疗方法，但病因学诊断也是很重要的，以便提供遗传咨询和可能的产前诊断，确定兄弟姐妹发病的风险等。目前常用的遗传学方法较多，具体可参见“临床问题8”的推荐说明及《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》［3］。3GDD诊断流程 医师对就诊患儿先做病史、症状、体征的采集和检查，然后给患儿做听力、视力、发育评估，如果能明确病因，如听力障碍、视力障碍等，则优先诊断相关疾病，如果发育评估有2个以上能区发育迟缓，则拟诊断GDD。如果患儿“未见合并综合征样表现”且轻度迟缓，则干预指导，3个月后复查再评估，恢复正常则不符合GDD诊断；符合GDD诊断的患儿，可以做病因学检查（脑电图、磁共振成像、代谢检测等）。如果患儿“未见合并综合征样表现”且中度、重度、极重度迟缓，则做病因学检查（脑电图、磁共振成像、代谢检测等），如果能明确病因，则诊断相关疾病；未能明确病因，则干预指导，3个月后复查再评估，轻度迟缓患儿可以继续接受干预指导；中度、重度、极重度迟缓患儿建议做遗传学检测。如果患儿“合并综合征样表现”，建议做遗传学检测。GDD诊断流程见图1。4局限性 本指南中能回答临床问题的文献证据级别不高，Meta 分析、系统评价等文献较少，这也是今后的研究方向。（熊妮娜 执笔）指南制订成员（按姓氏拼音排序）：指南指导委员会成员：胡燕（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；姜玉武（北京大学第一医院儿科）；梁爱民（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；王天有（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心）指南制订工作组成员：崔永华（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院精神心理科）；纪文静（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；李建华（中华实用儿科临床杂志）；李晓南（南京医科大学附属儿童医院儿童保健科）；刘雅莉（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院临床流行病学与循证医学中心）；马扬（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；秦炯（北京大学人民医院儿科）；邵洁（浙江大学医学院附属儿童医院儿童保健科）；沈瑞云（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；王静敏（北京大学第一医院儿科）；杨炯贤（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；张晚霞（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；赵冬梅（山东大学齐鲁儿童医院儿童保健科）；钟燕（湖南省儿童医院儿童保健所）指南秘书组：杜娟（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；熊妮娜（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；杨晨璐（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）；赵明（国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院保健中心）指南外部评审小组：毛萌（四川大学华西第二医院儿科）；秦岭（广西医学科学院儿童认知睡眠医学数据联合实验室，广西壮族自治区人民医院认知睡眠中心）；朱广荣（北京大学公共卫生学院）；邹小兵（中山大学附属第三医院发育行为儿科）参考文献略本文编辑：李建华数字编辑：郑成铭制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部《中华实用儿科临床杂志》面向临床突出实用
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