中枢神经系统和外周神经系统组成神经系统,前面我们已经学习了中枢神经系统药物,包括镇静,催眠,镇痛,中枢兴奋药,抗精神病药等等.而外周神经系统(PNS)，又称周围神经系统、周边神经系统、边缘神经系统或末稍神经系统，它是联系中枢神经系统与全身各器官的神经，包括脑神经和脊神经。通过外周神经系统，脑和脊髓既获得全身器官活动的信息，又发出信息到各器官以调节其活动。按所联系的器官不同，可分为躯体（脑和脊神经）和内脏两大类，每一类又可按照传导兴奋的方向不同而分为传入和传出两类。躯体和内脏的传出神经支配骨骼肌和内脏器官，由中枢发出支配骨骼肌的传出神经，其细胞体都在脊髓或脑干内，其轴突离开中枢部位后，直接到达它们所支配的肌细胞，但支配内脏器官的传出神经分为两段：第一段叫节前纤维，其胞体在脊髓或脑干内，其轴突末梢终止于外周的自主神经节内，并在此与第二段神经的胞体及其树突发生突触联系；第二段神经纤维由该神经节发出，直接到达所支配的器官，故称节后纤维。传出神经是将中枢的兴奋传到效应器，引起躯体运动或调节内脏器官的活动，故又称运动神经。内脏运动神经又称自主神经，亦称植物性神经。包括交感神经和副交感神经。内脏器官一般都接受交感和副交感神经双重支配，其中有加强内脏活动的(兴奋性神经)，也有抑制内脏活动的(抑制性神经)。
在交感神经系统活动增强时，常伴有肾上腺髓质分泌的增加。肾上腺髓质直接接受交感神经节前纤维的支配，其末梢释放乙酰胆碱神经递质； 也可以由副交感神经节前和节后纤维所释放，神经细胞之间相互通讯和神经细胞与肌肉细胞相互通讯由神经递质参与实现。这些小分子从神经细胞释放并迅速扩散至相邻细胞。它们一旦到达相邻细胞就刺激其产生应答。神经递质乙酰胆碱的主要职能是从神经细胞携带信号到肌肉细胞。当某运动神经元从神经系统得到适当的信号时, 它便释放乙酰胆碱进入附有肌肉细胞的突触。那里，乙酰胆碱打开肌细胞内的受体，触发收缩过程。当然，一旦信号通过后，神经递质必须要被破坏，否则之后的信号会与先前的神经递质分子混杂。乙酰胆碱的清除由乙酰胆碱酯酶负责。因此，影响传出神经系统功能的药物的研究，也就是外周神经系统药物的研究，首当其冲的靶标就是乙酰胆碱。我们所要研究的药物就是增强或减弱乙酰胆碱的作用,也就是拟胆碱药和抗胆碱药物的研究。 首先我们来看一下拟胆碱药物。
拟胆碱药（cholinergic drugs）是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。刚刚我们说过,乙酰胆碱是外周神经系统药物作用的主要靶标之一,在神经细胞中，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是由胆碱（choline）和乙酰辅酶A（AcetylCoA）在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶；Choline acetyltransferase(CAT)）的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中，因此乙酰胆碱在胞浆中合成，合成后由小泡摄取并贮存起来。在外界刺激下，钙通道被打开，钙离子流入泡浆中，进而与小泡结合，小泡突触前膜融合，Ach被释放。Ach和突触后膜的乙酰胆碱受体（Cholinoceptors）相结合，进而进行信息的传递。乙酰胆碱受体包括毒蕈碱型胆碱受体即M-胆碱受体(M1;M2;M3;M4;M5)和烟碱型胆碱受体即N-胆碱受体(N1,N2)。如果从胆碱受体入手研究拟胆碱药的话,研究的目标就使胆碱受体活化,也就是胆碱受体激动剂的研究。根据胆碱受体的类型,胆碱受体激动剂应该包括M-受体激动剂和N-受体激动剂,而目前在临床上使用的都是M胆碱受体激动剂。由于M胆碱受体存在众多的亚型,其激动剂对亚型的选择性较低,也就带来了众多的副反应。目前M胆碱受体激动剂的研究主要集中在亚型选择型高，副作用小的药物的研究,特别是M1受体激动剂目前被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。占诺美林（Xanomeline）是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗，目前处于临床应用阶段。 M受体激动剂按化学结构可分为胆碱酯类和生物碱类。胆碱酯类就是以乙酰胆碱为先导化合物进行结构改造,得到的一系列的合成类似物，如氯贝胆碱，氯醋甲胆碱（methacholine chloride），卡巴胆碱（carbachol），氯甲酰甲胆碱（bethanechol chloride）等。而生物碱类则是从植物中提取的生物碱或其合成类似物,如毛果芸香碱。另一方面，Ach和在突触前膜的自身受体(autoreceptor)（M2-receptor）结合，抑制了Ach的释放和合成。没有用的Ach被乙酰胆碱酯酶cholinesterase(AChE)快速分解。 因此我们也可以从乙酰胆碱酯酶入手,抑制乙酰胆碱酯酶,达到拟胆碱的作用。当然了,要达到增强或减弱乙酰胆碱的目的，除了从胆碱受体和乙酰胆碱酯酶入手之外,我们也可以从乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放、代谢等环节入手,目前我们主要研究的拟胆碱药是胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。由于乙酰胆碱对胆碱能受体无选择性，副作用大；并且具有生物利用度低（季胺结构不易透过生物膜）;由于存在酯键，在水、胃肠道、血液中易水解失去活性等,种种缺点使其不具有临床应用价值,但是我们可以作为一个先导化合物,对其结构进行改造。 乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分，通过对各个部分的结构改造，总结出了拟胆碱药物的构效关系。
首先确定的是带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。季铵氮上取代基以甲基为最好，若以氢或大取代基取代活性降低。而对亚乙基桥,以两个炭原子最好,如果改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降；如果在亚乙基桥上有一个甲基取代，位置不同，产生的作用不同，如果在?位（从氨基开始），由于其构象与毒潭碱活性构象相似，所以M样作用增强，N样作用减弱，成为选择性M受体激动剂，即为氯醋甲胆碱（methacholine chloride），临床上主要用于口腔粘膜干燥症；如果在α位，则作用恰好相反，N大于M作用。就乙酰氧基部分而言，当乙酰基为丙酰基和丁酰基等高级同系物取代时，活性下降；当乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用。因此,有人就此提出了“五原子规则”，即在拟胆碱药物中,在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性。 因此,什么是五原子规则?这是大家在这个构效关系中首先要弄清楚并记住的事情。那么是不是乙酰氧基就是活性必需基团呢？前面我们已经讲过，乙酰胆碱存在酯键，容易被水解而失去活性，从这点入手，我们可以考虑使用不易水解的基团取代乙酰氧基。如卡巴胆碱（carbachol），以氨甲酰基代替乙酰基，氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。如果把氯醋甲胆碱和卡巴胆碱的优点结合起来，就可以得到氯贝胆碱（bethanechol chloride），为M胆碱受体激动剂，其特点是对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，收缩胃肠道及膀胱平滑肌作用显著，对心血管系统作用很弱。因在体内不易被胆碱酯酶水解，故作用持久。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 除此之外，拟胆碱药还用于降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。 在这里我们重点来看一下氯贝胆碱。 一、M胆碱受体激动剂 氯贝胆碱 bethanechol chloride
化学名为(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵((±)-2-[(aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride)。
bethanechol chloride为M胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。由于不易被胆碱酯酶水解，它的作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 由氯代异丙醇与光气反应，再经酰胺化和氨解，即可制得bethanechol chloride。
临床用途： 主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 代表药物： 毛果芸香碱
(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone
理化性质： 毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的C-3（S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其作用。又称抗胆碱酯酶药。
代表药物： 溴新斯的明 neostigmine bromide
溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 (3-[[(dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide)。 neostigmine属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床常用neostigmine bromide供口服，甲硫酸新斯的明（neostigmine methylsulfate）供注射用，用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。 neostigmine的化学结构由三部分组成，即季铵碱阳离子部分、芳香环部分及氨基甲酸酯部分。此外，阴离子部分可以是Br－或CH3SO4－。
由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。 neostigmine bromide口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵（3-hydroxyphenyl trimethylamininm bromide）。 neostigmine bromide加氢氧化钠溶液，加热即水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。
以间氨基苯酚为原料，经甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化即可制得neostigmine bromide。成品中的杂质如未反应完全的中间体溴化3-羟基苯基三甲铵等，可用紫外分光光度法来检查，在1%碳酸钠溶液中，294nm波长处的吸收不得大于0.25。
碘解磷定
碘化2-［(羟亚氨基)甲基］-1-甲基吡啶
1）稳定性： 水溶液不稳定,见光易分解变质使溶液变黄色,置空气中见光可缓慢氧化析出碘。其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂,以防止游离碘的析出。 水溶液在pH4~5时最稳定,偏高或偏低均促进水解,温度升高也加速其水解。 为季铵盐类,可与碘化铋钾试液作用,产生红棕色沉淀。 临床应用: 有机磷毒剂的解毒剂
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