支修益1，王洁2，刘伦旭3，赵军4，中国医药教育协会肺癌医学教育委员会，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会，中国老年保健协会肺癌专业委员会
1. 首都医科大学宣武医院 胸外科 （北京 100053）
2. 中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科（北京 100021）
3. 四川大学华西医院 胸外科（ 成都（610041）
4. 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内一科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（北京100142）
通信作者：支修益，Email：[email protected]；王洁，Email: [email protected]；刘伦旭，Email: [email protected]；赵军，Email：[email protected]
关键词：肺癌；骨转移；骨改良治疗；临床指南；推荐意见
引用本文：支修益，王洁，刘伦旭, 等. 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024版）. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(5): 643-653. doi: 10.7507/1007-4848.202402042
Zhi XY, Wang J, Liu LX, et al. Chinese clinical guidelines on diagnosis and treatment of lung cancer bone metastasis (version 2024). Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, 2024, 31(5): 643-653. doi: 10.7507/1007-4848.202402042
摘 要
肺癌居中国恶性肿瘤发病之首，骨转移是肺癌常见转移部位之一。随着影像学和核医学技术不断进步，骨转移早诊水平均有所提高。针对肺癌骨转移全身系统治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）以及骨改良药已有更多循证依据和进展。多学科（肿瘤内科、外科、放疗、介入、核素、心理康复等）指导下的综合治疗模式已经日趋成熟。鉴于此，中国医药教育协会肺癌医学教育委员会、北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会、中国老年保健协会肺癌专业委员会在 《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》的基础上，制定了《中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024版）》，旨在提升我国肺癌骨转移的综合治疗水平。
正 文
肺癌是骨转移最常见的实体瘤类型[1]。数据[1]表明，肺癌患者出现骨转移的平均时间为 9 个月，约 2/3 在肺癌诊断时即已发生，即同时骨转移（synchronous bone metastasis，SBM）。近期我国一项大型回顾性流行病学调查研究[2]发现，肺癌患者中有17.42%出现SBM，中位生存期为11.53 个月， 1年、2年和5 年的总体生存率分别为51%、17%和8%。因此，在肺癌确诊的同时，应密切留意肺癌骨转移，推荐对肺癌高危骨转移人群进行常规筛查。
骨转移不仅影响患者日常生活，还会发生骨痛、病理性骨折、脊髓和神经压迫、钙盐和磷酸盐平衡紊乱等骨相关事件（skeletal related events， SREs）。20%～30%的晚期肺癌骨转移患者在诊断时即已发生SREs[3]；也有数据[1]表明，肺癌患者骨转移的SREs 发生率高达 53.4%，如不积极治疗，中位生存时间仅为10 个月。因此，肺癌患者应在积极治疗原发病的同时，规范使用骨改良药物，以积极应对SREs 的发生发展。
此外，肺癌骨转移不仅是SREs的防治，也需要多学科全身治疗与局部治疗相结合，在强化骨转移症状控制的同时综合考量患者心理因素，强调肿瘤患者身心并重的整体治疗。
1 指南制定方法
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会、北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会、中国老年保健协会肺癌专业委员会于2023 年 4 月正式成立《中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）》工作组，在《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019 版）》[4]基础上修订并升级为指南，历经10个月讨论，确定了章节构架、循证更新，再经过反复论证、统稿、审校，最终成稿。本指南采用GRADE方法评价证据质量、GRADE推荐作为推荐强度分级标准[5]，针对肺癌骨转移多学科诊疗模式（multi-disciplinary treatment，MDT）提出12 条推荐意见，以期规范日益发展的骨改良治疗，提升肺癌骨转移综合防治水平。
2 病理与发病机制
肺癌骨转移的特征是破骨细胞活化导致的骨破坏，病理上以溶骨性病变居多。一旦骨骼中出现肿瘤细胞，则肿瘤细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的相互作用会形成恶性循环，使骨转换增加，从而导致溶骨性破坏并促进恶性肿瘤细胞生存。活化的成骨细胞可刺激核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand， RANKL），RANKL与核因子-κB 受体活化因子受体（receptor activator for nuclear factor-κB，RANK）相互作用激活破骨细胞，激活的破骨细胞随后使骨再吸收，导致骨溶解，同时释放生长因子诱导肿瘤细胞持续生长。可见，RANKL/RANK是介导肺癌骨破坏的关键通路[6]。此外，RANKL可能作为趋化因子，与表达RANK的肿瘤细胞直接作用，促使肿瘤细胞向骨组织归巢[6-7]。
3 诊断
肺癌骨转移检测对准确分期和指导治疗至关重要。目前公认的骨转移诊断标准为临床确诊肺癌，骨活检阳性或有明确的骨转移影像诊断。影像学检查用于确定骨转移部位，以及评估受累部位是否存在病理性骨折和/或脊髓压迫（或是存在的可能性）；必要时还可用于引导活检。
推荐1：对于确诊肺癌患者且有骨转移高危因素，初筛应首选放射性核素骨显像（bone scintigraphy，BS），特别是有骨转移的高危人群（如骨痛、高钙血症、高碱性磷酸酶、脊髓压迫症状等）（1A）。
推荐2：对于初筛BS阳性的肺癌患者，有必要行CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层显像/计算机断层显像（positron emission computed tomography/computer tomography， PET/CT）或骨活检进一步评估转移病灶，进一步明确诊断（2A）。
推荐3：肺癌如仅出现孤立性骨破坏病灶，应积极行病灶骨活检；如确诊肺癌，伴全身多发骨破坏，则不必进行骨活检（1A）。
3.1 诊断方法
3.1.1 放射性核素骨显像
BS通常被称为骨扫描，原理是利用示踪剂（一般为99mTc）在成骨细胞活性增加的部位蓄积的特性，反映骨代谢变化，进而提示肺癌骨转移的早期存在。临床研究[8]表明，BS检测骨转移兼具敏感性（79%～86%）和特异性（81%～88%），全身成像不易漏诊。因此，推荐其作为肺癌骨转移的优选初筛检测，特别是有骨转移的高危人群（如骨痛、高钙血症、高碱性磷酸酶、脊髓压迫症状等）。
但BS 无法检测骨髓受累情况，且非转移性骨病变可出现假阳性[9]。故BS需要联合其他影像手段，才能进一步提高诊断准确性。此外，在骨转移治疗后随访中，应注意不要将修复性成骨细胞活动造成的闪烁现象（flare phenomenon）误诊为疾病进展，故BS不常规推荐用于评价疗效。
3.1.2 PET/CT和PET/MRI
PET/CT 具有更高的空间分辨率，不仅反映全身骨骼受累情况，还可识别更小的病灶。
PET/CT诊断骨转移的特异性显著高于BS[10]；F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG） PET/CT对于溶骨性及骨髓的转移最敏感，而18F标记氟化钠（18F-NaF） PET/CT对于成骨性转移最敏感，但炎症或创伤后修复等可能导致假阳性[4]。18F-FDG PET/CT和18F-NaF PET/CT对于肺癌骨转移的疗效评价准确率较高。但考虑到价格和可及性，一般不推荐常规PET/CT作为肺癌骨转移的初始筛查手段，除非怀疑肺癌有除骨骼以外的多发转移。
PET/MRI 作为目前最高端的融合影像设备，集成了MRI高软组织分辨率、多参数、多序列、低辐射和PET 功能代谢的优势，可以提高阅片者对骨转移的诊断信心，特别是针对早期骨髓浸润和PET 摄取较低的骨病变。但PET/MRI 对于骨硬化病变特异性较低，且价格高昂，不适合临床常规应用。
3.1.3 X线
X线检查由于空间分辨率高、操作简单、费用低廉、辐射较小、有一定特异性[11]，临床上常用于骨痛患者的初步影像学检查。骨病灶在X线摄影上可能表现为低骨密度或无骨密度区（骨溶解），骨小梁结构破坏或缺失，或者硬化性病变或边缘。骨质破坏必须达到一定程度（骨密度降低30%～75%），才能在X线片上出现明显病变，因此X线平片相比BS和PET/CT，对早期骨转移瘤的诊断往往特异性较高但敏感性较低[12]，比BS显示的骨转移灶晚3～6 个月。当骨髓内转移未累及皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊；对于早期溶骨性骨质破坏者，当患者伴发骨质疏松症或其他低密度骨质疾病时，X线检查不易鉴别，故不推荐X线作为骨转移的早期筛查手段。
3.1.4 CT
与X线相比，CT可更好地显示骨的细节，实现骨皮质的高分辨率显像，对骨质破坏及其周围软组织肿块的识别更精准。CT的敏感性与BS 接近，一项Meta分析[13]调查了各种影像学方法对诊断多种恶性肿瘤骨转移的作用，就检测单个病灶而言，CT的敏感性和特异性分别为77% 和83%，而骨扫描分别为75%和94%。因此，推荐对于BS检查阳性而X线平片阴性患者进行CT检查明确诊断；由于CT在骨破坏尚未达到X线片能够检出的程度之前就能检测到骨髓中的溶骨性和成骨性转移，故当怀疑转移瘤位于脊髓时，也推荐行脊柱CT观察椎体稳定性。
CT影像也有助于制定放疗或手术方案。当需要了解骨转移瘤与周围神经、血管结构的关系时可考虑使用增强CT[4]。对于部分成骨性转移的鉴别，有文献[14-15]报道使用能谱CT检查有一定意义。但对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，尤其是在伴有骨质疏松的情况下，CT诊断的敏感性相对较低[16]。
3.1.5 MRI
MRI是唯一可以直接显示骨髓腔及其组成结构的成像方法，是检测骨髓病变最敏感的技术[17]。骨转移早期，在成骨细胞或破骨细胞活化而发生骨质变化之前，MRI即可对髓内的早期转移敏感性较高，是诊断和鉴别诊断骨髓转移的首选影像学方法。MRI 检查转移灶的敏感性高于CT，可更准确地确定肿瘤范围，并且对脊柱转移患者尤为有用，可评估髓内和脊柱外病变范围。MRI的准确性高于CT或BS，诊断骨转移的准确性与FDG-PET/CT相当[13]。因此，当BS 和X线无法确诊，特别是对怀疑髓内及脊髓受累的患者，推荐行MRI[4]检查。
3.1.6 治疗监测的影像学评价
骨转移的治疗监测中，X线、CT、BS 及MRI 等均是重要的影像学检查手段。目前尚无统一的疗效评价标准，RECIST 1.1疗效评价有一定局限性，可以参照MD Anderson标准[18]来评价骨转移；见表1。当成骨性转移诊断、评价困难时，可用MRI[19]或PET/CT[20]辅助。
3.1.7 骨活检
确诊肺癌骨转移的金标准是骨活组织的病理检查。如仅出现孤立性骨破坏病灶，无论有无肺癌均应积极行病灶骨活检；如确诊肺癌，伴全身多发骨破坏，则骨活检为非必须操作[4]。
穿刺活检是一种很好的获取足够组织的方法，足以明确是否存在转移性病变。CT引导下细针抽吸活检操作简单且结果准确，在极少数情况下可能需要开放活检[4]。通常情况下，穿刺活检不会引起病理性骨折的发生。穿刺活检取材要求及活检标本的处理方法详见《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019 版）》[4]。
3.2 诊断流程
当肺癌患者合并骨转移高危因素时，应及时进行BS 筛查，如BS 阳性，则有必要行MRI、PET/CT或骨活检进一步评估转移病灶，进一步明确诊断。诊断流程见图1。
图 1 肺癌骨转移的诊断流程
BS：核素骨显像；PET/CT：正电子发射计算机断层显像；MRI：磁共振成像；*高危患者指骨痛、高钙血症、高碱性磷酸酶、脊髓压迫症状等
4 治疗
肺癌骨转移的防治目标为症状缓解、预防或延缓SREs、最终延长生存期并提高生活质量；必要时还应进行心理干预。
肺癌骨转移的治疗推荐遵循MDT制定个体化方案。推荐以肺癌的全身治疗为主，同时联合双膦酸盐和RANKL抑制剂等骨改良药物，预防和延缓SREs；对症止痛治疗可缓解症状，改善生活质量；此外，包括手术和放疗在内的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状。
推荐4：对确诊肺癌骨转移患者，推荐MDT，个体化制定综合治疗方案（1A）。
推荐5：对确诊肺癌骨转移患者，如无禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗（1A），但不推荐常规使用骨改良药物作为预防性治疗（2B）。
推荐6：如无禁忌，推荐双膦酸盐或RANKL抑制剂降低肺癌骨转移患者的SREs风险（1A）。
推荐7：正在接受双膦酸盐治疗的患者，如出现二次SREs不建议立即停用双膦酸盐（1B），也可以考虑换用RANKL抑制剂或另外一种双膦酸盐（2B）。
推荐8：在接受骨改良药物前后，均应常规检查口腔，以降低颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）风险（1B）。
推荐9：对于多发性骨转移患者，应优先考虑全身系统治疗和及早、持续、有效地进行阶梯镇痛（1C）。
推荐10：对经全身治疗后仍无法改善的顽固性骨痛、病理性骨折和脊髓压迫的患者，局部体外放射治疗，特别是立体定向放射治疗（SBRT）应作为首选治疗（1B）。
推荐11：对于全身治疗有效、但局部或孤立性骨转移病灶、有脊柱受累的患者，可在外科充分评估的情况下进行外科干预（2B）。
推荐12：对于肺癌溶骨性骨转移病灶，可使用消融联合骨成形术（骨水泥）的介入治疗，控制转移病灶的同时恢复骨结构的稳定性（2B）。
4.1 骨改良药物
肺癌骨转移确诊后应立即进行骨改良药物治疗。骨改良药物也被称为“破骨细胞抑制剂”，临床常用的骨改良药物为双膦酸盐类和RANKL抑制剂。
4.1.1 双膦酸盐
在肺癌骨转移患者中，双膦酸盐常与抗肿瘤治疗联合使用，是骨改良的基础用药之一。双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性而减少骨质吸收和增加矿化，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他SREs[21-22]。目前，双膦酸盐类药物已经发展至第三代，以唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠为代表；相比前两代，除减轻症状、延缓SREs 获益外，还可显著降低高钙血症风险、提升骨密度、改善骨代谢。伊班膦酸负荷剂量可快速缓解骨转移患者的疼痛[4,23-24]。因卡膦酸相比其他第三代双膦酸盐，发热、肾毒性及下颌骨坏死等不良反应发生率更低[25]。各类双膦酸盐药物的用法用量详见《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019 版）》[4]。
4.1.2 RANKL抑制剂
在恶性肿瘤骨转移的过程中，RANK/RANKL是关键通路，因而针对骨转移的治疗，靶向RANKL是一个很好的选择。
4.1.2.1 地舒单抗
地舒单抗是RANKL抑制剂的代表药物，靶向抑制破骨细胞的分化、活化，打破癌症骨转移的恶性循环过程[26]。虽然目前没有地舒单抗与双膦酸盐在肺癌骨转移人群中的头对头比较研究，但在其他肿瘤骨转移研究中，地舒单抗相比双膦酸盐可延长首次出现SREs 的时间，显著降低首次SREs 发生风险，显著延缓病理性骨折、骨手术和/或骨放疗及脊髓压迫，延缓恶性高钙血症发生时间，部分研究[24,27-30]显示可延长生存时间，生存质量也更有优势[31]。地舒单抗目前已经获批在中国上市，用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SREs，推荐的使用方法为皮下给药，每4 周1次，每次120 mg。
4.1.2.2 其他RANKL抑制剂
纳鲁索拜单抗是我国原研的全球首个全人源IgG4 RANKL抑制剂，是国家1类生物制剂。纳鲁索拜单抗与RANKL的亲和力较地舒单抗更强，结合效率提升2.5倍。已在肺癌骨转移患者中完成Ⅰ期及Ⅰb期临床试验。在骨巨细胞瘤关键Ⅱ期上市研究中，纳鲁索拜单抗对比地舒单抗显现出肿瘤反应率高，起效速度快的趋势[32]。
4.1.3 骨改良药物使用疗程及停药指征
虽然骨改良药物可在短时间内改善骨痛症状[33]，但对于SREs则需要超过6 个月的治疗时间[34]。系统评价[35]发现，骨改良治疗超过2年，SREs风险降低，但ONJ 等不良反应的累积风险增加。因此骨改良药物不宜短期治疗，ASCO多发性骨髓瘤指南[36]认为，对于寡转移性疾病控制良好的患者在2年后中断双膦酸盐治疗可行，但其最佳使用时间目前尚无定论[27-38]。从临床经验的角度，如患者可耐受且治疗符合患者和医生共同治疗目标时，可酌情选择长期治疗。
出现严重不良反应或医生认为继续用药无法从治疗中获益是骨改良药物的停药指征。但如果双膦酸盐治疗期间骨痛加重或出现SREs时，应继续用药以降低二次SREs风险[5]，也可以考虑换用地舒单抗或另外一种双膦酸盐，但仍需后续研究进一步明确。
4.1.4 不良反应及用药注意事项
双膦酸盐和地舒单抗都可引起ONJ、低钙血症和其他电解质异常以及非典型骨折等并发症。双膦酸盐独有的并发症包括肾功能不全、急性期反应、眼毒性、肌肉骨骼疼痛和心房颤动等；地舒单抗常见的不良反应为肌肉、骨骼疼痛，偶见蜂窝织感染等病例报道， ONJ和非典型性股骨骨折相对罕见[23]。
4.1.4.1 颌骨坏死
骨改良药物的使用是ONJ发生的危险因素之一，于2002 年首次描述。ONJ的特征表现为骨暴露和坏死，其可在数周、数月甚至数年内无症状；直至周围软组织发炎时病变出现相关症状，包括长时间的颌部疼痛、牙齿松动、骨膨大、牙龈肿胀、发红和溃疡。有些表现可能自发出现，也可能在既往牙科手术部位出现。ONJ继发感染后，还可能发生口内或口外瘘。ONJ主要发生机制尚不明确，但可能与严重且长期的骨吸收抑制伴骨重塑过度抑制以及感染有关[39]。
一项纳入4.2万例肿瘤患者的系统评价[40]指出，使用骨改良药物后发生ONJ的发生率为2.08%，地舒单抗的ONJ发生率略高于双膦酸盐（3% vs. 1.6%）。但也有研究[41]指出，更短的给药间隔也会增加双膦酸盐发生ONJ风险（5 周 vs. ≥ 5周）。地舒单抗治疗第1年ONJ发生率为1.1%，第2年为3.7%，随后每年为4.6%。因此，在开始进行骨改良药物治疗之前，推荐进行口腔检查，治疗期间应定期进行口腔检查，并给以适当的预防性牙科护理。患者在治疗期间应避免进行侵入性的牙科手术，如果必须进行可考虑暂停骨改良药物治疗。如出现ONJ，对于大部分患者建议最开始采用保守治疗（抗菌含漱剂、有临床指征时使用抗生素、有效保持口腔卫生，以及有限的清创），而不是积极的手术切除；关于ONJ患者是否停用骨改良药物，请参考4.1.3。
4.1.4.2 肾毒性
肾功能不全是双膦酸盐的常见不良反应之一，早期无明显症状，表现为蛋白尿或管型尿，少数可发展至急性肾衰竭[4]。但骨改良药物导致肾功能不全的数据多见于多发性骨髓瘤研究，肺癌骨转移人群鲜有报道。对于年龄>65 岁、合并糖尿病、服用非甾体抗炎药（NSAIDs）或正在进行含顺铂化疗的患者应当警惕肾功能不全甚至急性肾损伤的发生[4]。据文献[42]报道，一般肾功能不全中位发生时间为4.7～5.4 个月，当血清肌酐清除率<60 mL/min 时，出现急性肾功能不全风险显著升高。对于肾功能不全患者使用双膦酸盐需调整剂量（表2）。因卡膦酸给药后在肾脏沉积量更少，且易被快速清除，与唑来膦酸相比，可一定程度降低肾毒性风险。RANKL抑制剂（地舒单抗）分子量大于肾小球滤过阈值，几乎不经肾脏消除。因此，既不需要也不推荐对既存肾损伤患者监测肾功能和调整剂量。
4.1.4.3 低钙血症
不同骨改良药物的低钙血症发生率有差异，如唑来膦酸发生率为5%～10%，伊班膦酸为1%～10%，地舒单抗为18%。虽然轻度和/或慢性低钙血症几乎没有症状，但重度或急性低钙血症会引发抽搐、支气管痉挛等急症，甚至危及生命。因此在给予地舒单抗前，有必要常规监测低钙血症并将其纠正，甚至预防性补钙。有证据表明，骨改良药物服用期间补钙（含维生素D），可显著降低低钙血症风险[43]。因此，除非有高钙血症等禁忌证，推荐使用骨改良药物的患者额外补充1 000 mg 钙及800～1 200 IU 维生素D。
4.2 全身治疗
由于绝大多数肺癌骨转移患者为肺癌晚期，常多发骨转移灶，为了延长总生存期，同时维持生存质量，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一般需要序贯系统治疗和辅助性镇痛治疗，并优先于外科和放疗等局部治疗[44]。在肺癌的系统性治疗中，传统化疗依旧重要，但基于生物标志物的个体化治疗和免疫检查点抑制剂等新策略正逐渐受到重视，并探索出多种联合治疗方案。然而，由于骨转移的复杂生物学特性和评估困难，并没有特殊的内科治疗药物能特异性改善骨转移的疗效，减轻SREs 的发生，更多的是需要MDT。
4.2.1 化疗
无论是小细胞肺癌还是NSCLC骨转移，均强调综合治疗策略的重要性。传统化疗长期以来一直是标准治疗，选择化疗方案时应考虑患者的全身状况和肿瘤的生物学特性。铂类药物为基础的双联方案是此类患者一线化疗的主要选择，可根据患者耐受性和疾病特点调整。
4.2.2 免疫治疗
基于生物标志物的个性化疗法和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）为治疗提供了新方向，但骨转移通常不会被列入亚组分析。NSCLC患者在发生骨转移时，对ICIs的治疗反应表现出明显的复杂性。部分研究[45-46]显示预后恶化，而有些研究[47-49]发现骨转移对生存影响不明显。这种差异可能源于骨的免疫微环境[45,47-49]和骨转移的生物学差异[50]。但如果ICIs与RANKL抑制剂（地舒单抗）联合应用时，相比ICIs单药，抑制晚期NSCLC患者骨转移的进展效果更优，延长总生存期。
为提升骨转移相关NSCLC患者疗效，综合运用化疗联合其他治疗比如抗血管生成疗法、ICIs和骨改良药物成为趋势[51]。但骨转移的独特性，如特定微环境、评估挑战以及生物学异质性和PD-L1的动态表达，使治疗过程复杂化，目前仍然难以给出前瞻性、个体化的方案。
4.2.3 靶向治疗
骨转移在NSCLC中与多器官转移、频繁的复发性突变及复杂基因异常相关。既往文献[4]报道表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）对骨转移表现出治疗潜力，例如TKIs可以通过调节骨髓基质细胞（BMSC）降低破骨细胞的分化，从而延缓肿瘤骨转移病灶的骨破坏，进而减少SREs，延长首次SREs 时间；但出现骨转移仍是不良预后的独立危险因素。现行治疗倾向于整合靶向治疗、双膦酸盐及骨吸收抑制剂来优化治疗[4]。
4.2.4 抗血管生成治疗
在NSCLC骨转移的抗血管生成治疗研究中，有研究[4]揭示贝伐单抗对NSCLC骨转移的特异性疗效，贝伐单抗组患者的骨转移反应率和疾病控制率显著提高。对比先前关于唑来膦酸的研究，含贝伐单抗的化疗方案可能对骨转移反应率更高。
4.3 镇痛治疗
由于骨受累是癌症相关性疼痛的主要原因之一，也是晚期恶性肿瘤患者出现重度疼痛的主要原因[52]。肺癌骨转移疼痛的处理应优先采用病因治疗、药物和非药物协同镇痛的原则，及早按阶梯、个体化给药，同时预防和控制药物不良反应。病因治疗是指针对肺癌的抗肿瘤治疗，非药物治疗包括放疗、手术和介入治疗等局部治疗[53-54]。对于局限性骨痛，可考虑局部放疗、神经阻滞术、椎体成形术或经皮消融术等。当骨转移疼痛局限于一处或少数几处时，也可以使用外照射的方法[4]，具体可参见4.4.1。本小节主要介绍肺癌骨转移疼痛的药物治疗。
4.3.1 疼痛评估
对于肺癌骨转移合并疼痛的患者，充分进行疼痛评估是镇痛治疗的前提。癌痛评估应遵循四大原则：常规、量化、全面、动态[55]。常规评估中需特别注意鉴别是否有因病理性骨折或脊髓压迫等引起的爆发痛。量化评估有数字分级法、主诉疼痛程度分级法、面部表情评估量表法和简明疼痛评估量表等。
4.3.2 药物镇痛
4.3.2.1 非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚
轻度疼痛优选此类药物，常见的有阿司匹林、布洛芬和塞来昔布等。对乙酰氨基酚最大用量不宜超过4 g/d。对于局部关节疼痛可外用NSAIDs，如1% 双氯芬酸钠凝胶，每日4 次；或1.3%双氯芬酸贴剂，1～2片/d。
4.3.2.2 阿片类药物
阿片类药物是肺癌骨转移患者中至重度疼痛的一线镇痛用药。阿片类药物剂量换算及不良反应处理详见《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019 版）》[4]。这些药物可预防骨相关事件并提高生存质量。在疼痛得到有效缓解后，应考虑逐步减少或完全终止阿片类药物的使用。建议采用逐渐减量法，即每日按10%～25%的比例递减药物剂量，直至达到日剂量相当于30 mg口服吗啡的药量。此剂量水平维持2 d 后，方可考虑停止阿片类药物治疗。
4.3.2.3 辅助镇痛药
若患者对阿片类药物的反应欠佳，则考虑联合辅助镇痛药物。骨改良药物、糖皮质激素（如强的松、地塞米松）、局部麻醉药（如利多卡因）、抗惊厥类药物（如加巴喷丁、普瑞巴林）、镇痛性抗抑郁药（如度洛西汀、米那普仑）、骨靶向放射性核素药物［如锶-89（89Sr） ］等均属于此类。
骨改良药物可改善肿瘤骨组织的酸性微环境、遏制骨溶解，并减少镇痛药的使用量[56]。因此，如肺癌骨转移的患者伴有强烈骨痛，我们推荐使用骨改良药物联合阿片类药物。糖皮质激素可能对阿片类药物难治性骨痛患者有用，特别是神经压迫的患者。骨靶向放射性核素可用于难治性多灶性骨痛患者，详见4.4.3。
4.4 放射治疗
4.4.1 外照射
外照射是治疗单纯性骨转移的标准治疗，可使50%～80% 的患者疼痛缓解，多达1/3的患者实现疼痛完全缓解。外照射前因进行评估体能状态评分，并明确骨转移灶的部位。对于单纯骨转移，美国放射肿瘤学会（ASTRO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）[57]认为，单次8 Gy方案和分割方案的疼痛缓解效果相同，且可能更方便、性价比更高，即便有的患者需要再次外照射治疗。外照射适应证、剂量及分割方式见《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》[4]。
4.4.2 立体定向放射治疗
近年来，SBRT逐渐在临床普及，相比外照射提高了患者的局部控制率，SBRT对小体积骨寡转移患者优势更为明显，可显著缓解骨转移引起的疼痛症状[4]，尤其是有椎骨转移。但SBRT也可能会增加椎骨压缩骨折的风险。因此，SBRT应主要用于期望寿命较长（>6个月），在标准疗程外照射后仍有骨痛或骨痛复发，并需要再次照射的患者。
4.4.3 骨靶向放射性核素
骨靶向放射性核素是放射性亲骨性分子，目前已获批用于缓解成骨性骨转移患者的疼痛。一般来讲，骨靶向放射性核素治疗更适用于经外照射和/或其他形式治疗后仍有疼痛或疼痛复发的多灶性骨痛患者，而不是作为初始治疗。
89Sr是常用的放射性核素，能够发射β粒子，可有效缓解疼痛，缓解率为40%～95%。关于89Sr的适应证、用法用量和禁忌证等见《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019 版）》[4]。此外，镭-223（233Ra）是一种新型的经静脉注射的骨靶向放射性同位素，可发射α粒子；目前在前列腺肿瘤骨转移研究中，总生存情况和首次出现症状性SREs 的时间均得到改善。但在肺癌骨转移人群中的疗效仍待观察。
4.5 外科治疗
4.5.1 外科治疗目的
外科治疗主要目的在于缓解疼痛、减轻或避免运动系统功能受损或脊髓受压引起的一系列并发症、预防或治疗病理性骨折方法、提高生活质量从而间接延长患者生存期，与此同时，通过对手术获得的骨转移病灶进行组织学诊断，也可指导后续治疗[58]。
4.5.2 外科治疗适应证
骨转移的手术治疗通常仅用于有完全性病理性骨折或病理性骨折倾向的病变，并且手术干预应符合治疗目标。对于严格选择的晚期癌症患者，即骨病变是原发部位以外唯一转移灶的患者，整块切除转移灶可使局部肿瘤控制最佳，持久缓解疼痛，并可能延长患者生存期。脊柱转移导致机械性不稳定时，可考虑手术干预；但除单纯性脊柱或胸骨受累的特定患者外，很少进行骨转移灶的根治性切除。
4.5.3 外科治疗的时机选择
当（1）确诊肺癌骨转移；（2）保守治疗后，骨破坏和/或疼痛症状仍持续加重；（3）已经出现病理性骨折；（4）保守治疗后，运动系统功能仍无法恢复；（5）出现神经压迫症状；（6）脊柱出现不稳定表现，容易发生截瘫风险；（7）骨转移病灶对放、化疗均不敏感时，建议采取外科治疗干预[59-61]。
4.5.4 不同转移部位的外科治疗
4.5.4.1 长骨转移
病理性骨折是肺癌长骨转移瘤最严重的并发症，影响患者的日常活动和生活质量，可导致患者死亡等严重SREs。难以忍受的疼痛和病理性骨折是手术的明确指征[62]。长骨以病灶位置不同区分，骨端病灶可选择行瘤段切除、假体重建；骨干病灶可考虑骨水泥填充内固定或节段假体重建。不同部位长骨转移瘤的手术方式应进行个体化选择[63]。若其他治疗方式仍无法控制骨破坏，患者存在顽固性疼痛，主要血管、神经受累，广泛软组织侵犯，为提高生存质量可采用截肢手术[10]。
4.5.4.2 脊柱转移
肺癌脊柱转移瘤手术以姑息性手术为主，手术旨在对脊髓和神经根减压以及重建脊柱稳定，从而减轻症状，提高生活质量，主要分为减压手术和减瘤手术，具体包括椎板切除减压术、经瘤椎体切除术、分离手术以及微创经皮椎体成形术等[64-65]。但应避免单纯后路椎板减压术，防止加重脊柱不稳定。
4.5.4.3 骨盆转移
肺癌骨盆转移瘤以姑息性治疗为主，手术主要目的为最大可能切除肿瘤，减轻疼痛，恢复行走能力，提高生活质量。手术方式多选择去除肿瘤转移灶后用甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又称骨水泥）成形。对于尚未累及髋臼的病变，可以选择植入物或骨水泥强化应力传导区；累及髋臼者，则可以考虑行全髋关节置换术；对于病变位于耻骨、坐骨等非应力传导区的病变，可行单纯切除术。
4.6 介入治疗
症状性肺癌骨转移瘤患者在接受外照射、外科、药物镇痛治疗后或治疗的同时，仍会有部分患者疼痛并未缓解或缓解不充分；或患者的期望寿命有限不适宜外科等其他综合治疗，骨转移瘤的局部介入治疗可有效控制这类患者的局部症状，成为系统治疗的有力补充。各类介入治疗的适应证和禁忌证等见《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》[4]。
4.6.1 消融治疗
临床上常用的消融治疗包括射频消融、微波消融、冷冻消融以及聚焦超声。消融治疗无外科手术指证的骨转移瘤安全、有效，可显著缓解疼痛、预防SREsR 的发生，并可持久控制局部肿瘤[66-68]。消融常用于治疗肺癌已经进展的骨转移患者；拒绝放疗或者放疗后仍有疼痛的患者。在美国国家综合癌症网络（NCCN）癌痛指南中，局部消融现已成为无骨科急症时转移性骨痛的推荐治疗。此外，姑息性治疗中也可使用骨转移瘤消融治疗代替手术，以保留承重骨的功能或防止其发生病理性骨折。
4.6.2 经皮骨成形术
既往，经皮骨水泥成形术仅用于不适合开放手术的患者，但随着影像学引导下的微创技术的兴起，拓宽了经皮骨水泥成形术的应用范围，常与局部消融治疗联合，作为外科手术的替代方案之一[69] ，适用于各种溶骨性骨原发肿瘤或骨转移瘤[4]。消融治疗使病灶局部凝固性坏死，后续对消融区域进行骨水泥填充，加强了转移骨（特别是承重骨如椎体）的稳定性和支撑力。经皮骨水泥成形术降低了髋臼周围骨盆和股骨近端的骨转移灶的处理难度；在控制疼痛的同时，恢复转移骨的完整性，是预防SREs的有效方法[70-71]。
4.6.3 近距离治疗
近距离放疗是将放射源置于需治疗区域内部或附近。发出的辐射通常仅在相对较短的距离内有活性，其优点在于可对肿瘤予以大剂量照射，同时减少周围正常组织的照射剂量。近距离治疗可用于缓解常规治疗失败或抵抗后的骨转移疼痛，可改善疼痛症状，肿瘤局部控制良好[72]，因其为微创操作，并发症可控，在临床中可与骨水泥治疗协同应用。我国用于肺癌骨转移的放射源一般为碘-125。需要注意的是，近距离治疗需要侵入性操作，因此必须权衡治疗益处与可能产生的并发症。
4.7 心理支持治疗
肺癌患者抑郁患病率是所有恶性肿瘤中发病率最高的[4]，因此，有效的心理支持对于肺癌骨转移综合干预也是必要的。心理支持主要为心理-社会干预，包括认知-行为学、家庭支持以及CALM （managing cancer and living meaningfully）治疗，这些已被证实是缓解痛苦、改善生活质量的有效措施之一。如患者合并焦虑抑郁障碍，可联合精神药物治疗，特别是重度焦虑抑郁障碍患者。
利益冲突：无。
《中国肺癌骨转移临床诊疗指南(2024版)》编写委员会名单
主编：支修益（首都医科大学宣武医院），王洁（中国医学科学院肿瘤医院） ，刘伦旭（四川大学华西医院）
执笔：赵军（北京大学肿瘤医院）
成员（按姓氏汉语拼音排序）
曹宝山（北京大学第三医院），陈麦林（北京大学肿瘤医院），丁凯（天津医科大学总医院），段建春（中国医学科学院肿瘤医院/中国医学科学院肿瘤医院山西医院），龚敬（复旦大学肿瘤医院），郭锐（北京大学肿瘤医院），胡牧（首都医科大学附属北京友谊医院），胡攀攀（北京大学第三医院），李东（北京京西肿瘤医院），李琳（北肿瘤内科），李囡（北京大学肿瘤医院），李晓燕（首都医科大学附属北京天坛医院），刘玉良（北京大学肿瘤医院），柳晨（北京大学肿瘤医院），牛晓辉（北京积水潭医院），潘峰（北京大学人民医院），石安辉（北京大学肿瘤医院），孙昆昆（北京大学人民医院），唐丽丽（北京大学肿瘤医院），唐威（中国医学科学院肿瘤医院），万蕊（中国医学科学院肿瘤医院），王静静（北京大学肿瘤医院），王娟（北京大学首钢医院），韦峰（北京大学第三医院），徐蔚然（首都医科大学附属北京天坛医院），易福梅（北京大学第三医院），张建新（中国医学科学院肿瘤医院山西医院/山西省肿瘤医院医学），周舒畅（华中科技大学同济医学院附属同济医院），周永［ 新疆医科大学第三临床医学院（附属肿瘤医院）］，朱翔（北京大学医学部/北京大学第三医院）成员参与专家（按姓氏汉语拼音排序）陈军（天津医科大学总医院），姜格宁（同济大学附属上海肺科医院），马少华（北京大学肿瘤医院），王长利（天津市肿瘤医院），杨跃（北京大学肿瘤医院），张兰军（中山大学肿瘤防治中心）
参考文献略。
作者介绍
通信作者 支修益
国家健康科普专家 北京健康科普专家
北京光大东方医学研究院院长
首都医科大学肺癌诊疗中心主任
清华大学临床医学院肺癌中心主任
首都医科大学宣武医院胸外科首席专家
北京清华大学长庚医院胸外科首席专家
国家应急管理部总医院胸外科首席专家
中国控制吸烟协会副会长
中国癌症基金会副秘书长
中国胸外科肺癌联盟主席
中国抗癌协会科普部部长
北京健康教育协会副会长
北京控制吸烟协会副会长
北京医学奖励基金会副理事长
北京癌症防治协会轮值理事长
北京医学会胸外科分会创始主任委员
中华医学会胸心血管外外科分会常委
北京医学教育协会胸外科分会主任委员
北京爱谱癌症患者关爱基金会副理事长
《中国胸心血管外科临床杂志》副主编
中国医院协会临床新技术专委会副主任委员
中国医师协会健康传播工作委员会副主任委员
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会主任委员
中央农工民主党中央医疗卫生工作委员会副主任
通信作者 王洁
中国医学科学院肿瘤医院内科主任主任医师
协和医大长聘教授
博士生导师中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
通信作者 刘伦旭
现任四川大学华西临床医学院/华西医院常务副院长，胸外科教授/主任医师、博士生导师，享受国家政府津贴，英国皇家外科学院Fellow（FRCS），美国胸外科协会会员（American association for thoracic surgery，AATS）及欧洲胸外科医师协会（European society of thoracic surgeons，ESTS）国际委员；国家卫生健康委员会突出贡献中青年专家；国家卫生健康委医疗应急工作专家组胸外科组组长；中华医学会胸心血管外科分会副主任委员；中国医师协会胸外科医师分会副会长，中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会主任委员；国家级胸外科专业医疗质量控制中心主任；四川大学华西医院胸部肿瘤研究所所长；四川省“天府万人计划”天府名医，2022年被评为“推动行业前行的力量”十大医学影响力专家；2023年被评为四川省“天府青城计划”杰出科学家；四川省抗癌协会理事会副理事长, 肺癌专委会主任委员；四川省医学会理事会常务理事；中国研究型医院协会常务理事。刘伦旭教授及团队围绕肺癌微创术式开发、手术风险防控、预后监测等各环节进行研究，创立了“单向式胸腔镜肺手术学”，使手术安全、易行，显著提高手术疗效，被全国93%的三级医院采用，并在国际上推广应用。上述成果极大推动了微创胸外科的发展。刘伦旭教授针对肺癌发生发展转移机制以及治疗抵抗机制等方向进行系列研究及创新发现，相关成果已向企业转化。在西南地区首先独立开展了双肺移植手术。作为第一完成人获中华医学科技奖一等奖1项，省部级科学技术进步奖一等奖1项。以第一/通讯作者在国际前沿期刊发表高水平论文180余篇；牵头制定国内外指南/共识10余部，其中包括首部中国胸腔镜肺叶切除指南、首部胸腔镜肺手术出血处理的国际专家共识以及首部亚洲胸腔镜肺段切除国际专家共识；主编中英文专著6部，包括《单向式胸腔镜肺手术学》、《Single-direction Thoracoscopic Lung Surgery》等；《中国胸心血管外科临床杂志》主编，创办国际胸腔镜专业期刊《VATS》。
通信作者 赵军
北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤中心副主任 胸部肿瘤内一科副主任 主任医师 副教授 硕导 肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员
北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 委员
中国医药教育协会疑难肿瘤分会 常委
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会 委员
中国肺癌杂志 青年编委 肿瘤防治研究杂志 编委
中国肿瘤临床杂志 审稿专家
本文编辑：刘雪梅
审校：董敏 雷芳
排版：张洪雪
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