PAOLA-1研究最终OS分析结果继2022年9月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上口头报告之后，2023年5月19日，其全文在国际肿瘤学权威杂志《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）（IF=51.769）上正式在线发表，显示奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗对一线同源重组缺陷（HRD阳性）的晚期卵巢癌患者具有长期生存获益[1]。
一、PAOLA-1研究背景
PAOLA-1是一项随机对照、双盲、Ⅲ期研究，纳入806例接受含铂化疗联合贝伐珠单抗后达缓解的新诊断晚期卵巢癌患者，以2:1比例随机接受奥拉帕利 贝伐珠单抗或安慰剂 贝伐珠单抗维持治疗，旨在评估奥拉帕利 贝伐珠单抗维持治疗的疗效与安全性。
在既往发布的PAOLA-1主要终点分析中，奥拉帕利 贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗显示出了进一步的显著无进展生存期（PFS）获益（HR=0.59，P＜0.001），其中 HRD阳性患者获益更加明显（HR=0.33）。本次最终总生存（OS）分析在首次PFS分析后3年进行，数据成熟度为55%（数据截止2022年3月22日）。OS分析的中位随访时间超过61个月，报告了不同基因状态亚组的OS结果，以及更新的HRD阳性人群PFS结果。
二、PAOLA-1研究表明：奥拉帕利 贝伐珠单抗对HRD阳性人群有长期生存获益
1、奥拉帕利 贝伐珠单抗组mOS高达75.2个月，5年OS率高达65.5%
在对PARP抑制剂更加敏感的HRD阳性人群中，尽管对照组中有50%的患者在疾病进展后接受了PARP抑制剂，但奥拉帕利 贝伐珠单抗组的中位 OS达75.2个月，较对照组57.3个月延长了近18个月；5年OS率高达65.5%，较安慰剂组提升了17%，死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI 0.45~0.85）（图1）。
图1. PAOLA-1研究中HRD阳性亚组OS。针对BRCA/HRD状态的亚组分析结果显示，HRD阳性人群中，不管患者是否有BRCAm，也均观察到有临床意义的获益。HRD阳性/BRCAm患者接受奥拉帕利 贝伐珠单抗改善了OS（75.2个月 vs. 66.9个月，HR=0.60，95%CI 0.39~0.93）（图2）；而非BRCAm的HRD阳性患者OS也得到改善（NR vs. 52个月，HR=0.71，95%CI 0.45~1.13）（图3）。
图2. PAOLA-1研究中HRD阳性/BRCAm患者OS。
图3. PAOLA-1研究中排除BRCAm的HRD阳性患者OS。
2、奥拉帕利 贝伐珠单抗组mPFS达46.8个月，5年PFS率达46.1%
随访5年时，更新的PFS数据显示，在HRD阳性患者中，奥拉帕利 贝伐珠单抗组的中位PFS较安慰剂组明显延长（46.8个月 vs. 17.6个月，HR=0.41，95%CI 0.32~0.54），5年时存活且未进展的患者比例也明显更高（46.1% vs. 19.2%）（图4）。
图4. PAOLA-1研究中HRD阳性患者PFS。
3、联合用药方案的安全性与贝伐珠单抗单药治疗基本一致
至于治疗安全性问题，PAOLA-1研究在中位超过5年的随访过程中，未观察到新的安全性信号，两组骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）、再生障碍性贫血（AA）的发生率均在2%左右，新发恶性肿瘤的比例在两组中亦保持均衡，联合用药方案的整体安全性可控，与既往研究结果基本保持一致。
三、临床意义：PAOLA-1研究首次证明一线PARP抑制剂方案对HRD阳性人群带来长期生存获益PARP抑制剂作为晚期卵巢癌患者一线维持治疗药物完成了多项 III期临床随机对照试验[2-8]（表1）。基于现有临床研究证据，国内外指南一致推荐PARP抑制剂、抗血管生成药物、PARP抑制剂 抗血管生成药物联合方案用于卵巢癌患者的维持治疗。目前我国获批用于卵巢癌患者一线维持治疗的方案有奥拉帕利、尼拉帕利，以及奥拉帕利 贝伐珠单抗[9]。
表 1. PARP抑制剂一线维持治疗的疗效数据汇总
注意：非头对头研究，不能直接比较。
晚期卵巢癌患者采用传统治疗方法的5年生存率仅约30%，PARP抑制剂的出现及其在卵巢癌一线治疗方案中的应用，为推迟肿瘤复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。本次PAOLA-1最终OS结果正式发表，这是第一次有PARP抑制剂研究显示其对HRD阳性的新诊断晚期卵巢癌患者具有临床意义的OS获益，而且不管BRCA突变情况如何，OS均明显延长。对于占到晚期卵巢癌病例一半的HRD阳性患者，采用奥拉帕利 贝伐珠单抗作为一线维持治疗，在2年维持治疗用药之后可以持续为患者带来具有临床意义的总生存获益，患者在长期随访中仍然保持很高的生存率，真正帮助患者进入慢病管理阶段。
参考文献(向上↑滑动查看全部）
1. Ray-Coquard, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Annals of Oncology May 19, 2023. DOI: https:///10.1016/j.annonc.2023.05.005.
2. Banerjee S, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22(12): 1721-1731.
3. DiSilvestro P, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2022; JCO 2201549.
4. Ray-Coquard I, et al. Final overall survival (OS) results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC). 2022 ESMO abstr LBA29.
5. González-Martín A, et al. PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study: Updated long-term PFS and safety. 2021 ESMO abstr 530P.
6. González-Martín A, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391-2402.
7. Li N, et al. Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose (PRIME Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. 2022 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer.
8. Monk BJ, et al. ATHENA–MONO (GOG-3020/ENGOT-ov45): A randomized, double-blind, phase 3 trial evaluating rucaparib monotherapy versus placebo as maintenance treatment following response to first-line platinum-based chemotherapy in ovarian cancer. 2022 ASCO abstr LBA5500.
9. 中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022 年版）[J]. 中国实用妇科与产科杂志,2022, 38(01): 56-65.
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