胸部SMARCA4缺失性未分化肿瘤 （Thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor，SMARCA4-UT） 是 2021年世界卫生组织 （WHO） 肺部肿瘤分类中新增加的一种疾病实体。SMARCA4-UT 是一种高度恶性肿瘤，具有未分化或横纹肌样表型，其特征是SMARCA4缺失。SMARCA4-UT以前称为“SMARCA4缺失性胸部肉瘤”（SMARCA4-deficient thoracic sarcoma）。2015年，SMARCA4-UT最初被确定为一组未分化的胸部恶性肿瘤 。未分类肉瘤的RNA测序揭示了一个恶性肿瘤亚群，其恶性肿瘤具有未分化的圆形细胞或横纹肌样形态，包含SMARCA4突变和表达缺失。SMARCA4-UT 最初被认为是肉瘤;然而，越来越多的分子证据导致将其重新解释为去分化或未分化肺癌。因此，WHO 提倡使用“胸部SMARCA4缺失性未分化肿瘤”这一名称，并建议不要使用“SMARCA4缺失性胸部肉瘤”这一术语。因此，该疾病被归入WHO分类中的“其他上皮肿瘤”类别。转录组学分析结果显示，SMARCA4-UT 与卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）和 MRT 这类肿瘤类似，而与SMARCA4突变非小细胞肺癌 （NSCLC）不同。——【将它们的转录组学特征与卵巢高钙血症型小细胞癌、高钙血症型 （SCCOHTs）、SMARCB1 缺失恶性横纹肌样肿瘤 （MRT） 和肺癌（其中 10% 显示SMARCA4突变）的转录组学特征进行了比较。基因谱分析表明，这些肿瘤与肺癌不同，但与MRT和SCCOHTs有关。转录组分析通过免疫组织化学进一步验证，突出了 SOX2 的强表达，SOX2 是一种支持这些肿瘤与SMARCA4缺陷性肺癌鉴别诊断的标志物。】组织学上，肿瘤显示圆形到上皮样细胞的弥漫片状，具有不同程度的细胞间失黏附。细胞核是圆形的，相对单调，含有突出的核仁。这些形态特征与SCCOHT和MRT相似。SMARCA4-UT具有其他显著特征。SOX2在癌症中的表达与去分化有关 ，SOX2在SMARCA4-UT 中的富集度高于SMARCA4缺陷型NSCLC和未分类的胸部肉瘤。此外，SMARCA4-UT中SMARCA2的表达降低。免疫组织化学特征，SOX2过表达，并且在大多数情况下SMARCA2表达下降，这与RNA测序的结果一致。此外，CD34在肉瘤和白血病的一个亚群中表达，在NSCLC中通常呈阴性，在大多数SMARCA4-UT病例中呈阳性。SALL4 是一种参与自我更新和多能性的转录因子，在生殖细胞肿瘤中持续表达，并且在许多SMARCA4-UT患者中呈阳性。Claudin-4是紧密连接的一个组分，经常在几种上皮肿瘤中过表达，但在大多数情况下，SMARCA4-UT会丢失其表达。通常与上皮肿瘤相关的其他标志物，如细胞角蛋白 AE1/AE3、p40 和TTF-1 在SMARCA4-UT中不表达或局灶性表达。WHO分类第五版中提出SMARCA4-UT的基本诊断标准如下：以胸部病变为特征的成年患者的肿瘤;组织学发现，具有水泡核和突出核仁的可变的圆形上皮样细胞的弥漫片状分布;没有明确的上皮分化证据;以及SMARCA4丢失或严重减少——由免疫组化确定。其他支持性发现包括SMARCA2免疫组化缺失;表达CD34、SOX2 和/或 SALL4 ;以及claudin-4 表达缺失或局灶性表达。当临床或形态学怀疑 SMARCA4-UT 时（例如有大量吸烟史的男性患者中有大的浸润性胸部肿瘤，或肿瘤没有明确的上皮结构或细胞黏附性），应进行SMARCA4免疫染色。应将SMARCA4-UT与SMARCA4缺失性NSCLC区分开来。SMARCA4-UT 具有鲜明的临床特征，例如侵袭性肿块大、年龄较小且男性占主导地位。最近，有人提出，SMARCA4缺陷型 NSCLC 的去分化会导致 SMARCA4-UT 。尽管这个理论可能很吸引人，但它并不能令人满意地解释显着的特征。因此，需要进一步研究发病机制。SMARCA4缺失性未分化肿瘤有时还需要和黑色素瘤、生殖细胞肿瘤和转移性癌等差分化肿瘤相鉴别。 （1）SMARCA4缺失性未分化肿瘤：该病理类型是2021年第5版WH0胸部肿瘤分类新增加的一类肿瘤)。SMARCA4-UT与SMARCA4缺失性NSCLC两者都有特征性的SMARCA4蛋白缺失表达，但是SMARCA4缺失性未分化肿瘤常发生于纵隔、胸腔、胸壁等，由黏附性差的圆形至卵圆形上皮样细胞组成，常有横纹肌样细胞分化，缺乏腺样或鳞状分化，可表达CD34、SOX2、SALL4,而CKpan仅为局灶或弱阳性表达；SMARCA4缺失性非小细胞肺癌主要发生于肺实质，病理形态及免疫组织化学结果均与不伴有SMARCA4缺失表达的非小细胞肺癌相似。
△SMARCA4缺失性未分化肿瘤SMARCA4-UT诊断标准Essential:-发生于成人，有明显的胸部受累- 瘤细胞弥漫成片，不同程度失粘附，细胞相对一致，呈圆形至上皮样，核染色质空泡状、核仁明显-未见明确的上皮分化证据-免疫组化标记SMARCA4(BRG1)表达缺失 Desirable:-免疫组化标记SMARCA2(BRM)表达缺失-表达CD34、SOX2、SALL4claudin-4缺失或局灶性表达（2）SMARCA4缺失性非小细胞肺癌有研究报道：男性120例(94.5%)，女性7例(5.5%)，平均年龄63岁(年龄范围42~80岁)。病理分型及免疫组织化学特征：127例SMARCA4缺失性非小细胞肺癌患者中，腺癌(46例，36.2%)为最常见的病理类型，其次为大细胞癌(22例，17.3%)，鳞状细胞癌（简称鳞癌，13例，10.2%)，肉瘤样癌(10例，7.9%)，腺鳞癌(2例1.6%)和大细胞神经内分泌癌(1例，0.8%)。39例手术标本SMARCA4缺失性肺腺癌中，病理亚型常表现为实性型或复杂腺体为主的低分化腺癌，仅1例为中分化腺癌，以乳头型为主。
免疫组织化学示TTF1阳性，且SMARCA4蛋白表达缺失。在SMARCA4缺失性肺腺癌中，肿瘤细胞常呈实性片状、巢团状排列，部分可呈腺管样结构，TTF1呈弥漫/局灶阳性，SMARCA4蛋白呈完全缺失或部分缺失。
9例手术标本SMARCA4缺失性肺鳞癌中，1例为角化型，8例为非角化型；其中3例鳞癌SMARCA4为部分缺失表达，在这部分病例中SMARCA4缺失的肿瘤细胞常呈实性片状排列，缺乏细胞间桥和角化现象，且p40同时失表达。
免疫治疗标志物PD-L1表达及靶向基因变异分析：SMARCA4完全缺失表达117例，部分缺失表达10例。107例SMARCA4缺失性非小细胞肺癌评估了PD-L1的表达，其中阴性、低表达和高表达的比例分别为49.5%(53/107)、26.2%(28/107)和24.3%(26/107)。104例检测了靶向基因变异情况。21例(20.2%)发生了基因变异，KRAS突变最常见，有10例，病理类型分别为腺癌5例、非特指型非小细胞肺癌3例、腺鳞癌1例、大细胞癌1例：其次为EGFR突变，有5例，病理类型为鳞癌1例，非特指型非小细胞肺癌4例：此外，3例肉瘤样癌分别发生ALK基因融合、TP53和KEAP1基因突变，1例鳞癌发生PIK3CA基因突变，2例非特指型非小细胞肺癌分别发生MET基因扩增和NRAS联合TP53基因突变。21例基因突变型SMARCA4缺失性非特指型非小细胞肺癌患者中，女性多见，且基因突变与淋巴结阳性和临床分期晚相关(P<0.05),而与病理类型、PD-L1及TTF1的表达无关(P>0.05)。（3）转移性SMARCA4缺失性肿瘤： SMARCA4缺失性肿瘤可发生于多种器官，由于肺是常见的恶性肿瘤转移部位，在确诊肺原发性SMARCA4缺失性非小细胞肺癌前需排除原发于子宫、卵巢、胃、肾脏和胰腺等部位的SMARCA4缺失性肿瘤转移至肺。（4）黑色素瘤及生殖细胞肿瘤等。可表现为多种组织学形态，依靠S-100蛋白、HMB45、MelanA、PNL2、SALL4、OCT3/4等免疫标志物可以鉴别。
参考资料:
李少玲,武春燕,张莉萍,等. SMARCA4缺失性非小细胞肺癌127例临床病理学特征及预后分析[J]. 中华病理学杂志,2023,52(07)：665-670.
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