摘要
细菌的碳青霉烯耐药性是全球公共健康面临的一个重大挑战，由碳青霉烯耐药菌（CRO）引起的临床感染通常有很高的发病率和死亡率。
头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）是一种新型头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂，为临床治疗CRO感染提供了一项重要选择。
据报道，CAZ-AVI 能够抑制Ambler A类、C类以及部分D类酶的活性。然而，这种药物在临床使用后不久，细菌的耐药性就已经出现，并且呈上升趋势。了解细菌对CAZ-AVI 的耐药机制，对于指导开发新型治疗方法、帮助预测潜在的耐药机制至关重要。本文旨在系统总结CAZ-AVI 耐药菌株的流行病学发展过程和最近发现的CAZ-AVI 耐药机制；将重点关注β-内酰胺酶突变体的产生、β-内酰胺酶高表达、细胞表面通透性降低以及药物外排泵的过表达。短时间内多种CAZ-AVI耐药机制的产生，强调了临床合理用药的重要性以及监测CAZ-AVI 耐药性病原体的必要性。
关键词
头孢他啶-阿维巴坦 ; 耐药机制 ; 碳青霉烯耐药性 ; β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂
正文
1、 引言
由多重耐药（MDR）的革兰氏阴性菌（GNB）导致的严重临床感染已对全球公共卫生健康构成严重威胁[1]。目前对由产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌，特别是碳青霉烯耐药细菌引起的感染的治疗策略有限。“最后一线”（last-line）药物（如多黏菌素、替加环素）的治疗效果可能会受到耐药性、次优药代动力学和（或）菌株高毒性的影响[2‒4]。2015年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新型头孢菌素/β-内酰胺酶抑制复合物——头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI），这在很大程度上缓解了MDR GNB治疗手段匮乏的现状[5‒7]。
阿维巴坦（原名AVE1330A或NXL104）是一类二氮杂双环辛烷（DBO）β-内酰胺酶抑制剂[8]。该抑制剂可以快速酰化各种β-内酰胺酶，同时降低β-内酰胺酶的水解能力。因此，CAZ-AVI对产Ambler A类[超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶（KPC）]、C类（AmpC β-内酰胺酶）及某些类D类[苯唑西林酶（OXA-48）] β-内酰胺酶的菌株具有抑制能力，但是对产B类金属内酰胺酶（MBL）[新德里金属β-内酰胺酶（NDM）、维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM）、亚胺培南细菌金属β-内酰胺酶（IMP）]的菌株无效[9]。
然而，使用抗菌药物的一个潜在危险是细菌的耐药性。自CAZ-AVI开始应用于临床，全球范围内已陆续有与耐药菌株产生相关的报道[10‒14]。因此，迫切需要了解短时间内菌株产生CAZ-AVI耐药性的遗传机制。本文系统回顾了CAZ-AVI的流行病学、耐药机制及其临床应用，并讨论了应对CAZ-AVI耐药GNB感染的治疗方法，以便研究新策略、应对新问题。
2、 已批准用于临床的阿维巴坦及其他β-内酰胺酶抑制剂的特性
迄今共有6种β-内酰胺酶抑制剂已被批准用于临床。舒巴坦和他唑巴坦属于青霉烷砜类，克拉维酸是氧氮双环庚酮。这三种抑制剂具有“自杀”（suicide）失活的作用，利用保守的活性残基与其靶位相互作用，导致靶向β-内酰胺酶的不可逆失活。这些抑制剂的使用范围在很大程度上仅限于一些A类丝氨酸β-内酰胺酶，如TEM-1 [15]。最近被批准的其他三种抑制剂是DBO（阿维巴坦和瑞来巴坦）[16‒17]和硼酸（法硼巴坦）[18]。与“自杀”失活的作用机理不同，后三种抑制剂作为竞争性抑制剂，以缓慢可逆的共价结合方式与目标β-内酰胺酶结合，因此可以重新生成有活性的β-内酰胺酶以及部分抑制剂[16,19]。虽然法硼巴坦最初被用于抑制KPC，但它也可对其他A类、C类β-内酰胺酶的活性起到抑制作用[19]。不过，美罗培南-法硼巴坦对缺乏孔蛋白或过表达药物外排泵的菌株的抑制能力比较低[18]。FDA在2019年批准瑞来巴坦与亚胺培南、西司他丁可联合使用。亚胺培南-瑞来巴坦对产KPC和C类β-内酰胺酶的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）和铜绿假单胞菌（CRPA）起作用。亚胺培南-瑞来巴坦对缺乏孔蛋白的碳青霉烯耐药菌，如OprD失活的铜绿假单胞菌和外膜蛋白OmpF/OmpK35失活的CRE具有良好的抑制能力[17,20]。法硼巴坦和瑞来巴坦都不能抑制B类、D类β-内酰胺酶。
在头孢他啶中加入阿维巴坦可以恢复其抑制产多种A类和C类β-内酰胺酶的肠杆菌科和铜绿假单胞菌的活性[8,21]。值得一提的是，在已批准使用的抑制剂中，阿维巴坦是唯一一个可以帮助头孢他啶抑制D类β-内酰胺酶（如OXA-48）的药物。体外研究表明，阿维巴坦对β-内酰胺酶有较高的抑制作用，一般1~5个阿维巴坦分子足以抑制一个β-内酰胺酶分子的活性，而他唑巴坦分子和克拉维酸分子则需要达到55~214个[8]。此外，KPC-2与阿维巴坦的反应是不可逆的，它们的结合会形成β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合物，从而导致阿维巴坦的水解和游离KPC-2的再生[22]。与其他已批准的抑制剂相比，阿维巴坦具有高效抑制β-内酰胺酶特别是OXA-48型碳青霉烯酶的优点。
3、 头孢他啶-阿维巴坦的临床应用
CAZ-AVI在美国和欧洲被批准用于治疗包括肾盂肾炎在内的复杂的尿路感染（cUTI）、复杂腹腔内感染（cIAI），以及包括呼吸机相关肺炎（VAP）在内的医院获得性肺炎（HAP）[23‒24]。该复合物在欧洲也被用于治疗由治疗方案有限的需氧型GNB引起的成年患者感染[24]。到目前为止，该药物已获得全球40多个国家和地区的批准，中国于2019年5月批准使用该药物。CAZ-AVI对健康人群和医院患者（儿童和成人）的耐受性良好，大部分副作用的强度为轻微或者中度[25‒26]。据报道，在由对碳青霉烯产生耐药性的肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的感染中，与其他药物相比，使用CAZ-AVI临床治疗的成功率和存活率均有显著提高[5]。研究表明，使用CAZ-AVI或多黏菌素治疗CRE感染的患者，30天死亡率分别为9%和32% [6]，说明CAZ-AVI比多黏菌素更具优势[5]。此外，接受CAZ-AVI治疗的患者比接受氨基糖苷类联合用药或多黏菌素联合用药的其他患者发生急性肾衰竭的概率更低。这些临床研究结果说明，在由碳青霉烯耐药菌引起的感染中，CAZ-AVI可以作为“最后一线”药物的一些潜在替代品。截止到2020年4月，共开展21项临床研究以评估CAZ-AVI的药效，其中包括一项IV期、6项III期、5项II期和9项I期的研究（见附录A中的表S1）。
4、 头孢他啶-阿维巴坦的耐药性机制
4.1 头孢他啶-阿维巴坦暴露诱导的耐药性
体外和临床研究均报道了菌株对CAZ-AVI的耐药性。等进行了一项体外研究，预测对CAZ-AVI敏感的产KPC-3的阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯菌临床菌株的耐药性相关突变。他们发现在高达16倍最小抑菌浓度（MIC）下，CAZ-AVI耐药菌的产生频率约为1 × 10-9。首例对CAZ-AVI产生耐药性的菌种是一株产KPC的肺炎克雷伯菌（KPC-Kp），携带这株菌种的患者在用CAZ-AVI治疗之前没有该药物的暴露史[10]。随后，全球多地出现了有关CAZ-AVI耐药的报道[11‒14]。CAZ-AVI的耐药机制见表1 [11‒13,28‒44]和附录A中的表S2。CAZ-AVI耐药机制复杂，可能在单个细菌中同时由多种机制介导（图1）。下面将对这些机制进行详细介绍。
《表1》
表1 人体内的CAZ-AVI耐药机制
Protein nameResistance mechanismYearLocationCountrySpeciesReferenceKPC-8
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