不运动也能让大脑更年轻？南京大学：运动促进肌肉释放信使，增强大脑清除垃圾

痴呆症，是一种神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）是痴呆的主要类型，占所有痴呆病例的近70%，由于其发病机制复杂，目前尚无有效的根治手段。大量的研究显示，运动有益大脑健康，能降低痴呆和AD的发病风险，并延缓疾病进展，但其背后的分子机制一直未被完全阐明。近日，南京大学研究团队在’ Nature Aging ‘期刊上发表了一篇题为’ Exercise alleviates cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease mice via skeletal muscle-derived extracellular vesicles that enhance plaque clearance by microglia ‘的研究论文。这项研究首次揭示，运动可促进骨骼肌分泌含miR-378a-3p的细胞外囊泡，调控小胶质细胞功能，清除大脑淀粉样蛋白斑块，进而改善动物模型认知功能。此外，静脉注射该外囊泡，也能清除大脑淀粉样蛋白斑块，并改善认知功能，这意味着，无需运动，补充该外囊泡，或可成为替代运动的治疗策略，为AD的防治提供了运动模拟治疗策略。图：论文截图在这项研究中，研究团队在6月龄小鼠模型中开展了4周的游泳运动干预实验，发现运动后，小鼠大脑中淀粉样蛋白斑块显著减少，且认知能力明显改善。进一步研究发现，游泳运动可显著促进骨骼肌分泌细胞外囊泡（SKM-EVs），这些纳米级囊泡能够跨越血脑屏障，进入大脑，显著激活疾病相关小胶质细胞，增强其淀粉样蛋白斑块的吞噬能力，从而改善小鼠的认知功能。然而，当研究人员特异性清除大脑中小胶质细胞后，运动对小鼠模型的认知改善作用完全消失，这证实，小胶质细胞是运动改善AD的核心。重要的是，研究还发现，静脉注射运动诱导的骨骼肌胞外囊泡，可模拟运动的效果，激活小胶质细胞的吞噬功能，并显著改善认知功能。深度测序分析发现，外囊泡中的miRNA是关键，其中miR-378a-3p是运动诱导的外囊泡中改善AD的关键miRNA，其在运动后骨骼肌及其分泌的外囊泡中显著上调，并能在脑内小胶质细胞中富集。miR-378a-3p是运动改善AD的核心（图：论文截图）从机制上讲，miR-378a-3p通过靶向抑制小胶质细胞中的p110α，激活AKT-GSK3β-FoxO1信号轴，上调脂蛋白脂酶（LPL）表达，促进小胶质细胞的脂质代谢与ATP生成，从而增强其吞噬淀粉样蛋白斑块的能力。基于此，研究团队开发了模拟运动的AD治疗策略，构建了miR-378a-3p过表达的肌管细胞，并提取其分泌的外囊泡，静脉注射后，显著激活小胶质细胞的吞噬功能，并减少淀粉样蛋白斑块，且显著改善认知功能，其治疗效果同样依赖于小胶质细胞的存在。这意味着，对于运动能力受损的AD患者，外源性补充miR-378a-3p过表达的骨骼肌来源胞外囊泡，或可成为替代运动的治疗策略。总而言之，这项研究揭示了运动通过骨骼肌外囊泡改善AD的分子机制，为运动有益大脑提供了新的科学解释，也为无法运动的AD患者提供了潜在的“运动模拟”治疗策略。参考文献：https:///10.1038/s43587-026-01075-5