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2024年8月27日一场记者会上，96岁的香港首富李嘉诚视频现身记者会，通过直播观看了香港大学医学院临床教授陈智仁操作Histotripsy系统，该仪器发射的高强度超声波在5分钟内将模拟肝脏组织中的癌细胞击碎并将其化为液体，引发业内和学界关注。
Histotripsy（超声波组织碎化技术）是一种新的无创治疗技术，可以利用高强度超声波精准破坏肝癌细胞，无需开刀做手术就可消灭肿瘤，由美国密歇根大学于2001年研发。
2019年，Histotripsy用于肝癌治疗的一期临床研究完成。2023年10月该技术获得FDA批准用于治疗肝脏肿瘤，现已有400多名患者在美国医疗机构接受这项治疗。港大医学院是亚洲首个引进该医疗器材技术进行临床试点的机构。
目前临床最常用的消融术，包括射频消融术、微波消融术、和冷冻消融术。此外，还有高强度聚焦超声（HIFU），这是一种无创热消融技术，利用外部施加的超声能量引起热坏死。HIFU 已在临床上用于治疗子宫肌瘤、神经系统疾病以及前列腺、乳腺癌、肝脏和胰腺肿瘤，但由于解剖学挑战和手术时间长，其临床使用仍然不常见。Histotripsy是一种类似于HIFU的无创聚焦超声技术。然而，组织切除术的潜在机制从根本上不同，而是依靠细胞水平的机械效应来破坏组织。
本文将为大家详细介绍Histotripsy这一技术。
Histotripsy是什么？
Histotripsy是第一个由实时成像引导的无创、非电离和非热消融技术。
Histotripsy使用从体外提供的聚焦超声，通过空化机械破坏组织，使靶标变成脱细胞碎片。Histotripsy消融区的材料在1-2个月内被身体吸收，留下最小的残留疤痕。
其在动物模型中被证明可以刺激免疫反应并诱导远隔效应，这可能对未来的癌症治疗产生积极影响。
Histotripsy已在临床前研究中被广泛研究，包括治疗癌症、神经系统疾病和心血管疾病。已经进行了三项使用Histotripsy治疗良性前列腺增生、肝癌和钙化瓣膜狭窄的人体临床试验。
Histotripsy模拟手术现场，图源自香港商报网
（一）组织破裂术
“组织碎裂术”一词于2004年在密歇根大学创造。在希腊语中，“Histo”的意思是“软组织”，而“tripsy”指的是分解。与热HIFU相比，热HIFU使用中等高强度和高占空比（超声导通时间/总治疗时间≥10%）的连续或长时间超声爆发来加热组织，Histotripsy使用低占空比≤1%的短超声爆发（微秒长度）来最大限度地减少加热，并使用更高的峰值压力幅度从组织中的内源性气体产生声空化。
声空化是由超声激活的微气泡的产生、振荡和崩溃。非常高的超声压力会导致空化气泡的惯性膨胀和崩溃，从而产生局部强烈的应变，使细胞破裂成脱细胞碎片。超声成像可用于实时指导和监测组织切开术程序。与许多现有的微创技术相比，Histotripsy可以无创地切除组织。
其原理是，当组织-液界面（如血凝块或心脏组织）进行组织-液体切割时，组织从表面向内侵蚀，形成边界清晰的穿孔。当针对大块组织（例如肿瘤）内的组织碎石时，Histotripsy将靶组织液化为脱细胞匀浆，碎片在1-2个月内被身体吸收，留下小疤痕。
在Histotripsy发明之前，已知热HIFU过程中产生的空化会对组织造成结构性机械损伤。碎石术中也观察到软组织空化损伤，尤其是在使用高脉冲重复频率时。
组织切除术已用于许多临床前应用，包括治疗肝脏肿瘤、肾脏和前列腺肿瘤、神经系统疾病、血栓形成、血肿、新生儿和胎儿先天性心脏病、瓣膜疾病、肾结石、脓肿、肌腱和生物膜。
机制
构成Histotripsy基础的关键机制是声空化的可控产生以及空化与组织之间的相互/作用，这导致组织分解。模拟和实验证据表明，纳米级气穴存在于组织中，可以起到空化核的作用。
当微秒级长度的脉冲达到超过固有阈值的负压并克服现有纳米气穴的表面张力时，就会在组织切片术中产生空化。在离体实验中测量到，对于水基组织，如血栓、肝脏、肾脏、心脏、大脑、脾脏、胰腺以及血液和水，该阈值为26-30MPa。先前的研究表明，该压力阈值对应于直径为2-5nm的气穴的表面张力。固有阈值仅随频率略有变化。
Histotripsy通常使用微秒级长度的超声脉冲，突发持续时间≤10个声学周期来产生一簇微泡（空化气泡云）。
空化微泡被认为通常在细胞外基质中产生。气泡从2-5nm生长到>100μm，然后在几百微秒内高能坍缩。微泡的这种快速膨胀和崩溃对紧邻的细胞产生非常高的应变和应力，导致精确的机械破坏，有时甚至可以在消融边界处将细胞一分为二。靶标内的细胞完全破坏不是由一个脉冲发生的，需要多个脉冲产生的循环应变。
图 1 由 （A）内禀阈值组Histotripsy和 （B） 激波散射组织切片术产生的空化的高速照片。超声波从左向右传播。
（一）靶向大块组织
当靶向大块组织体积时，组织碎石可以完全破坏目标组织，实现液体稠度匀浆，而没有完整细胞 （图 2（A））。经组织碎石处理的组织透射电子显微镜 （TEM） 显微照片显示，在处理区域内几乎没有明显的亚细胞结构。在体内病例中，处理区的脱细胞碎片与红细胞和红细胞碎片混合。脱细胞碎片在 ~1-2个月内被身体吸收，只留下一小块纤维疤痕（图 2（B\D）） 。
图 2
（A）经Histotripsy处理的离体猪心脏组织的 H&E 载玻片显示治疗区域内没有完整的细胞，并且在尖锐病变边界处细胞被一分为二。（B-C）经组织切除术治疗的大鼠肝脏的大体形态显示，治疗后 （B）在组织切除术治疗区内出现深色血肿，第28天 （C）只有一个小的收缩疤痕。（D）经组织切除术治疗的大鼠肝脏的组织学显示第28天残留疤痕和异物巨细胞（GC） 的小病灶，伴有钙化的未消化碎片。（E）组织切除术通过一块离体猪心房壁产生穿孔。
（二）在组织-液体界面处
当靶向组织-液体界面时，组织碎石会侵蚀并去除表面组织。例如，当靶向房间隔表面或血凝块时，组织碎石会逐渐从表面侵蚀，最终导致穿孔，通过房间隔形成尖锐边界或通过血凝块的流道（图 2（E）) 。术后释放的碎片颗粒大小为几微米或更小。
组织选择性：不同的组织对手术引起的损伤具有特定的抵抗阈值，需要不同数量的超声脉冲和/或超声压力水平来分解组织。
与实质结构（如肝、肾和脑中的实体器官和肿瘤）相比，机械强度高的胶原组织（如大血管、神经、胆管、基质或肾集合系统）具有更高的极限拉伸强度。
此外，与较软的细胞组织相比，在较硬的胶原组织中，微泡似乎受限于膨胀到更小的最大直径，从而产生较低的应变。因此，与非胶原组织相比，液化胶原组织需要更多的组织碎石脉冲和/或改良的脉冲参数（例如，更低的频率、更高的压力）。
这种差异阈值导致在Histotripsy中观察到的组织选择性剂量相关消融现象 。例如，在治疗肝脏时，细胞可以被完全破坏，而消融区内的胆管、较大的血管、神经和结缔组织保持完整。图 3) 。治疗肾脏时，肾皮质组织可完全液化，而集合系统结构保持完整。
图 3
（A） 经Histotripsy处理的体内猪肝内的大血管保持完整并被无细胞碎片包围。（B） 对比增强 MR 图像显示深色组织碎石治疗区内的胆管未闭（蓝色箭头）。
（三）沸腾Histotripsy
2011年，Khohlova等首次表明，毫秒级的超声脉冲可用于产生沸腾的气泡，将目标组织液化为脱细胞碎片。由于机制和组织效应的相似性，这个过程被称为沸腾Histotripsy。沸腾Histotripsy使用的峰值负压（10–20MPa） 低于Histotripsy，高于HIFU，但具有非常高的正冲击波 （p+>70MPa）。
组织雾化被认为是沸腾Histotripsy导致组织损伤的机制之一。在组织表面，沸腾的气泡导致喷射到组织表面并喷出弹丸。在散装组织中，沸腾气泡的形成并不总是导致喷射，而喷泉弹丸在处理体积内的再循环对于完全组织匀浆是必要的。沸腾Histotripsy引起的生物效应与Histotripsy相似，已被研究用于治疗肝脏肿瘤和肾脏以及大血肿 。
图像引导
（一）超声
超声成像通常用于指导治疗期间的Histotripsy，因为空化可以在 B 型超声上显示为时间变化（闪烁）、高回声（明亮）区（图 4（A）) 。
对于治疗前靶向，在超声图像上标记组织切开术病灶位置，并通过使用机械臂或电动定位器移动换能器与目标组织对齐。可以通过调整换能器在换能器和皮肤之间的耦合介质中的深度来改变目标深度。为了确认目标精度，使用短测试脉冲序列来确保高回声空化区与目标对齐。
图 4（A）Histotripsy术产生的空化在 B 型超声上被视为高回声区。（B） “M” 形Histotripsy病变在 B 型超声图像上显示为低回声区。（C） 在这张 T1 加权对比增强 MR 图像上，Histotripsy消融区被视为低信号（非增强）区域。
确认靶向后，进行Histotripsy治疗。Histotripsy焦点位置以机械或电子方式移动，以在整个目标体积上移动。上覆组织和超声衰减因患者而异，即使从外部施加相同的超声功率也是如此。因此，施加的功率逐渐增加，直到在超声成像上看到空化气泡云，即当原位局灶压略高于空化阈值时。这种实时反馈最大限度地减少了组织碎石治疗的能量沉积，并最大限度地降低了脱靶空化或加热的风险。
在治疗过程中，随着目标体积组织逐渐分解成液化脱细胞碎片，时间变化的高回声空化区会随着更多的闪烁运动而变大。处理后材料在超声成像上表现为低回声（暗）区 （图 4（B）），因为当组织液化时，声音散射体的数量和大小会减少。组织切除术诱导的组织破坏也可以通过超声弹性成像进行监测。
超声成像引导主要有两个局限性。首先，某些肿瘤可以在 MRI 或CT上清楚地看到，但在超声上看不到——通常是由于诊断性超声窗口不足。在这些情况下，可以将超声图像与治疗前MRI或CT扫描共同配准和/或引信，以提高靶向精度。其次，2D超声在治疗期间无法提供3D体积成像。然而，2D超声成像用于Histotripsy引导，因为3D超声成像探头的占地面积要大得多，取代了Histotripsy治疗换能器所需的一些声窗空间。
（二）核磁共振成像
MRI 可用于评估组织碎石治疗后的效果。在T1加权、T2加权和造影剂增强 MR 图像上清晰可见组织碎石消融区。在 T1 加权图像上，由于血滞留，消融区呈高信号。造影后，消融区没有增强，从而可以区分消融区和残留肿瘤 (图 4（C）)。
对于程序成像，MRI 上可以看到组织整理术诱导的空化，特殊的脉冲序列与超声脉冲同步，增加了未来实时监测的可能性。
临床研究及应用情况
2023年10月，FDA批准HistoSonics® 开发的无创 Edison® 系统使用声波来破坏肝脏肿瘤。FDA的授权部分是基于在美国和欧洲的13个地点进行的 #HOPE4LIVER 临床试验的结果。该试验评估了Edison系统治疗原发性或转移性肝肿瘤的有效性和安全性。
文献显示，美国和欧盟以及英格兰 #HOPE4LIVER 平行试验是前瞻性、多中心、单臂研究。2021年1月至 2022年7月在欧洲和美国的14个地点招募了符合条件的患者。
有44 名参与者（21名来自美国，23名来自欧盟或英国;22 名女性参与者，22 名男性参与者;平均年龄 64岁±12[SD]）入组并治疗了 49个肿瘤。其中，18名参与者 （41%）患有肝细胞癌，26名（59%） 患有非肝细胞癌肝转移。治疗前肿瘤最大直径为1.5cm±0.6，组织分离术后治疗区最大直径为3.6cm± 1.4。
在44例接受治疗的肿瘤中，有42例 （95%;95% CI：84，100） 观察到技术成功，44例参与者中有3例 （7%;95% CI：2，18） 报告了与手术相关的严重并发症，均达到了性能目标。
另外，I 期人体试验表明，Histotripsy治疗恶性肝肿瘤、BPH 和钙化主动脉瓣狭窄患者的初步安全性和有效性。具体临床研究情况如下：
（一）良性前列腺增生 （BPH）
2016-2017年在美国两家医疗中心进行的I期安全性试验（NCT01896973）中，HistoSonics（密歇根州安娜堡）制造的临床原型前列腺Histotripsy装置（Vortx Rx）用于治疗25例BPH患者，其中前列腺肥大会收缩尿道并导致排尿困难。未观察到严重的术中不良事件。68%的受试者接受了全身麻醉，而 32% 的受试者接受了镇静治疗。所有受试者通过经直肠超声成像观察到空洞的产生，但未观察到组织破坏。
这与临床前犬类研究形成鲜明对比，在临床前犬类研究中，Histotripsy液化了目标前列腺组织，液化组织通过Histotripsy在尿道中形成的穿孔引流，从而有效地减瘤。
与治疗前基线相比，国际前列腺症状评分 （IPSS）显著改善，1个月时平均为 52.4%，3个月时为50.8%，6个月时为44.0%（p<.001）。结果被认为与口服药物治疗的患者的结果相当。
与犬前列腺的经腹超声输送相比，超声在人类中经会阴输送，其中骨阻塞更多，前列腺位于皮肤表面更深处。因此，由于声学窗口有限，人体试验中使用的超声压力可能不足以有效破坏组织。人体前列腺组织的破坏也可能需要更高的压力或更多的Histotripsy脉冲。
该试验在人类中证明了初步安全性，但需要改进设备和/或参数以证明对前列腺组织碎石组织破坏的疗效。
（二）肝癌
2019 年在西班牙巴塞罗那进行了多灶性肝恶性肿瘤非治愈性肝Histotripsy的首次 I 期人体试验 （NCT03741088）。
使用了 Histosonics，Inc.（密歇根州安娜堡）制造的临床原型肝组织碎石装置。11 例肿瘤（范围 0.5-2.1cm）靶向8例患者，包括1例肝细胞癌 （HCC） 和 10 例肝脏转移（结直肠癌、乳腺癌和胆囊癌）。未发生与手术相关的重大不良事件，证明了肝脏组织切除术的早期安全性。所有程序都达到了主要终点，即在手术后 1 天通过 MRI 评估每个计划创建消融术。
由于诊断超声成像的局限性，单个5mm 肿瘤被误定位，而在所有其他肿瘤中，在 2 个月时通过 MRI 观察到局部肿瘤消退。通过 T1 加权对比MRI测量，消融区的体积收缩在1周时平均为 36.0%，在 1 个月时为 53.6%，在 2个月时为 71.8%。2 例患者 （2/8， 25%），HCC 和结直肠癌 （CRC） 各1例，术后肿瘤标志物持续下降，CRC 患者术后 8 周非靶性肿瘤缩小。该I期试验证明了肝脏Histotripsy的初步安全性和有效性，并提供了Histotripsy在人类中诱导潜在远隔效应的第一个证据。
Histotripsy已被证明可以在体内人猪正常肝脏中产生有效、安全的消融术。在 20-75 分钟内，通过3-12cm的上覆组织将12-60ml 的目标肝脏体积完全消融（图 5（A–D））.在消融区域内，实现了均匀的组织破坏，没有完整的细胞残留，而主要血管和胆管完好无损。
图5 体内猪肝的Histotripsy治疗。
轴向T2加权MR图像 （A）和大体形态 （B） 显示球形消融体积。
（C）消融区中心 （100X）的H&E玻片显示没有活的肝细胞。
（D）消融外围的H&E玻片 （100X） 显示活肝
（L）坏死肝（N）和过渡区薄（Z）。
（E-G）啮齿动物 HCC 模型中部分组织切除术治疗的MR图像。
（E）T2加权MRI上原始未治疗的肿瘤外观为高信号（黄色箭头）。
（F） 组织切除术后，消融区显示T2低信号（红色虚线）。
（G）在12周时，MRI在原始肿瘤部位仅可检测到a~5mm的非肿瘤纤维组织区，表明消融区和肿瘤几乎完全消退。
（H-I）组织切除术诱导的免疫反应和远隔效应。
（H）组织整理术消融（HT ablated） 和对侧非消融肿瘤（HT abscopal）的FACS分析确定了瘤内 CD8T细胞浸润的相当水平，显著高于未经治疗的对照肿瘤。
（I）在大体检查时，与未治疗的对照组相比，接受组织切除术治疗的小鼠的肺转移减少。
由于骨骼对超声传播具有高度反射性和吸收性，因此研究了经肋骨Histotripsy的可行性和安全性。通过逐渐增加超声功率直到在超声上观察到空化，使用略高于空化阈值的局灶压力。通过完全覆盖胸腔与仅覆盖软组织创建的消融区具有相似的尺寸。在完全胸腔覆盖声窗的情况下，肋骨的最高温度升高为4.1 ± 1.8°C，不足以对肋骨或周围组织造成热损伤。MRI 未观察到体壁损伤。
（三）钙化主动脉瓣狭窄
钙化性主动脉瓣狭窄的无创超声治疗可以包括在整个组织切除术家族中，因为它依赖于相似的压力范围和持续时间为数十微秒的脉搏。然而，与旨在液化软组织的传统Histotripsy相比，钙化瓣膜的无创治疗是基于钙化组织的软化以恢复瓣叶的活动性。该方法的可行性和安全性已在临床前研究中得到证明。
2019年在法国和荷兰使用Cardiawave的Valvosoft装置 （NCT03779620） 对10例严重钙化性主动脉瓣狭窄患者进行了心脏Histotripsy的I期人体试验。这些患者年龄较大（84.1 ± 6.5岁，50% 为女性），有严重的合并症（8例心力衰竭，5例冠心病，5例肾衰竭），不符合经皮主动脉瓣置换术或心内直视手术的条件。
使用外部多元件聚焦超声换能器（带宽700kHz —1.25MHz）以100-300 Hz PRF、0.25%占空比和15-20MPa 峰值负压提供长达60分钟的组织碎石，以治疗和软化主动脉瓣的钙化区域。
术后1个月，6例患者主动脉瓣面积平均增加 27.6% （p=0.03），平均压力梯度降低 23.5% （p=0.03），无患者出现脑血管意外、认知功能恶化等显著不良反应，无死亡发生。总共有6名患者被归类为反应者，4名被归类为无反应者。对于6例反应患者，与其他4例患者相比，施加的超声能量和治疗持续时间更长。6个月时，反应组对主动脉瓣区域的治疗效果保持不变。
在1年随访中，4例患者死于与Histotripsy无关的心力衰竭进展，1例接受了经皮主动脉瓣置换术，而其余5例患者没有与手术相关的重大不良反应。该试验表明钙化性主动脉瓣狭窄的无创治疗是安全可行的。
（四）前列腺癌
经腹Histotripsy已被用于体内正常前列腺模型和植入式犬前列腺肿瘤模型中无创液化前列腺组织。损伤尿道所需的组织碎裂脉冲数或超声压远高于前列腺实质或非基质性前列腺瘤。因此，靶肿瘤或实质组织完全液化为脱细胞碎片，同时保持尿道和前列腺包膜完好无损。然而，当使用足够高的压力和大量的脉冲时，尿道组织也可以被分解，这样就可以在排尿时排空液化的脱细胞碎片。观察到扩大的流道在28天内重新内皮化。
由于Histotripsy会导致机械组织破裂，因此人们担心Histotripsy可能会破坏血管并导致出血。此外，前列腺消融术的潜在患者候选人经常接受长期抗凝治疗。为了调查出血的风险，采用Histotripsy治疗抗凝受试者的犬前列腺。结果显示，组织切除术后血红蛋白浓度无不良事件和临床意义变化 。
（五）肾癌
与在肝脏和前列腺中的观察结果类似，在大型动物正常肾脏模型中，组织切除术已被用于破坏肾组织，同时保留紧邻治疗区或治疗区内的集合系统和尿路上皮。脱细胞碎片在2个月内被完全吸收，只留下一个小的纤维状疤痕。Histotripsy也被用于有效破坏兔肾VX-2肿瘤模型中的肿瘤。
（六）乳腺癌
在皮下和原位小鼠模型中，Histotripsy已被证明可以在体外和体内破坏乳腺肿瘤。在4T1原位小鼠模型中进行Histotripsy治疗的结果显示，Histotripsy有效地破坏了乳腺肿瘤的目标区域，并导致先天免疫细胞浸润、促炎细胞因子的表达和治疗后3周转移集落的减少，所有这些都与抗肿瘤微环境相关。
在人乳腺癌细胞的体外煮沸组织碎石处理中观察到类似的结果，结果显示煮沸Histotripsy显著增加损伤相关分子模式（CRT、HSP70、HMGB-1）、促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1α、IL-1 β、IL-18）和趋化因子（IL-8）的分泌。
（七）胰腺癌
最近的研究在小型和大型动物模型中探索了Histotripsy在体内治疗胰腺癌。在免疫功能正常的皮下小鼠模型中，组织切除术被证明可有效破坏Pan02胰腺肿瘤。这项研究进一步表明，胰腺肿瘤的组织碎石治疗导致肿瘤相关蛋白和 DNA 的释放，从而刺激抗肿瘤免疫途径并导致炎症免疫反应（参见下面的免疫反应部分）。
（八）肌肉骨骼肿瘤
肌肉骨骼肿瘤可起源于各种软组织（肌肉、软骨）以及骨骼。一项使用切除的犬骨肉瘤肿瘤进行Histotripsy的离体研究表明，Histotripsy可以完全消融肿瘤的软组织成分以及含有被浸润性类骨质基质包围的肿瘤细胞的区域。
使用相同的治疗参数，Histotripsy也未显示对离体神经和健康骨骼样本的损伤，这表明Histotripsy有可能对关键结构附近位置的肌肉骨骼肿瘤进行组织选择性消融。正在进行的研究正在调查组织切除术治疗犬自发性软组织肉瘤和骨肉瘤肿瘤的体内可行性，初步结果报告称，组织切除术可以有效消融这两种类型的肌肉骨骼肿瘤。
（九）免疫应答
组织切除术已被证明可在小鼠黑色素瘤和肝脏肿瘤模型中刺激先天性和适应性强效免疫反应。这表现为 CD8+ TIL 细胞、中性粒细胞（Ly6G + 细胞）、肿瘤特异性 T 细胞、树突状细胞 （CD11c+）、高迁移率组盒1（HMGB1） 和活化的 CD8+ T 细胞（如细胞内干扰素 γ （IFNγ）表达所示））的增加在治疗后7-10 天（图 5（H）)。
Histotripsy诱导的免疫细胞增加水平显著高于放射治疗或射频消融术。Histotripsy术还诱导了强烈的全身抗肿瘤免疫反应和远隔效应。
Qu等表明，与对照组相比，侧腹肿瘤的Histotripsy显著减少了肺转移（p<.05） （图 5（I）).
总结
Histotripsy是一种基于超声并由实时成像引导的无创、非电离和非热消融技术。以声空化为主要机制，Histotripsy显示出区别于当前消融技术的独特特征，包括物理组织去除、组织选择性消融和精确边界。Histotripsy可以通过实时成像反馈进行，早期动物研究表明刺激免疫系统。
尽管迄今为止在技术、临床前和临床方面取得了重大进展，但在组织切除术成为一种广泛的临床治疗方式之前，技术开发、临床前研究和人体研究还需要大量的未来工作。
参考资料：
[1]Xu Z, Hall TL, Vlaisavljevich E, Lee FT Jr. Histotripsy: the first noninvasive, non-ionizing, non-thermal ablation technique based on ultrasound. Int J Hyperthermia. 2021;38(1):561-575. doi: 10.1080/02656736.2021.1905189. PMID: 33827375; PMCID: PMC9404673.[2]Mendiratta-Lala M, Wiggermann P, Pech M, et al. The# HOPE4LIVER single-arm pivotal trial for histotripsy of primary and metastatic liver tumors[J]. Radiology, 2024, 312(3): e233051.[3]《FDA Paves Way for New Liver Tumor Treatment with Histotripsy》https:///2024/02/13/fda-paves-way-for-new-liver-tumor-treatment-with-histot[4]《港大医学院获赠亚洲首部无创治疗肝癌新仪器 李嘉诚罕见现身发布会》 https:///zh-CN/news/212628694
主编｜许梦 编辑｜Nicole
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