HER2
作为迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一，人表皮生长因子受体2（HER2）于20世纪80年代分别由三个研究小组独立发现。HER2基因的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关外，还是一个重要的临床治疗监测及预后指标，并且是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。故而，针对HER2的研究也长期受到科学界和业界的重视。
01
HER2的结构
人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2）HER2基因定位于染色体17q21，属于原癌基因。其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜精蛋白，简称p185,HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor）EGFR家族成员之一。
HER2在正常成年人机体组织中低表达或不表达，而在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌、前列腺癌等多个肿瘤中会有扩增/过度表达（所以在临床上2+会加做FISH）。另外，在临床上HER2的表达与肿瘤对化疗、生物治疗的敏感性呈明显的负相关性。这两个特性让HER2成为了一个理想的特异性肿瘤治疗靶点和监测/预后标志物。
图1：HER2蛋白胞外结构域
02
HER2介导的信号传导通路
迄今为止，尚未发现能与HER2直接结合的配体，必须与家族其他成员（HER1、HER3、HER4）组成同源或异源二聚体，尤其是可以与HER3结合形成“强大”的异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，启动下游信号传导通路 ,从而发挥其生理作用。HER2主要参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路以及细胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路。
图2. HER2/ HER3组成异源二聚体并激活相关下游信号通路示意图
图3. HER2介导的信号转导通路
03
HER2与肿瘤
在乳腺癌、卵巢癌及胃癌等多种人类肿瘤中，Her2作为一个原癌基因，主要是通过基因高水平扩增及由此引起的蛋白在细胞膜上过表达，从而使细胞获得致癌性。
HER2高水平的扩增可激活EGFR，增进促丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶(P13K)／丝氨酸苏氨酸激酶(AKT)信号传导，导致细胞生长不受控制。由此可见，由HER2过表达引发的细胞过度增生，最终促使了肿瘤的发生/发展，这一机制在乳腺癌和胃癌中得到了充分的研究和展示。另外，也有研究表明HER2的过表达提高了肿瘤的浸润和转移能力。
在临床表征上以乳腺癌为例，HER2基因扩增是影响乳腺癌生长与转移最重要的因素之一。在大约30%的乳腺癌中可出现HER2基因过度表达，并与患者预后较差相关。HER2过度表达的乳腺癌患者病情进展迅速，化疗缓解期短，内分泌治疗效果差，无病生存和总生存率低。因此在临床上，HER2的含量可作为一个独立的强有力的乳腺癌预后指标。
图4：HER2蛋白过表达导致乳腺癌细胞加速增生示意图
04
抗HER2抗体在肿瘤治疗中的应用
世界上第一个用于临床的人源化单克隆抗体——Herceptin（曲妥珠单抗），就是一种专门针对 HER-2 阳性乳腺癌的分子靶向治疗药物，1998年它的上市和随后30年的巨大成功引发了持续至今的全球抗体药物研发热潮。
Herceptin作为一种人源化鼠单克隆抗体，可以特异性地结合于HER2胞外结构域IV，阻断HER2与Src（非受体酪氨酸激酶）的相互作用，引起HER2受体下调和促进抗体介导的细胞毒作用而达到治疗肿瘤的目的。HER2基因扩增阳性的转移性乳腺癌中，12-34%的患者Herceptin单药治疗即有效，并且与其他化疗药联合应用具有协同作用，与阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇联合应用可显著延长患者无病生存期和总生存期。在ER和HER2均阳性的患者中，Herceptin和激素联合治疗亦有效。
由于大部分初始对Herceptin治疗有效患者在给药1年内会产生耐药性，业界又陆续研发了ADC药物Kadcyla（美登素+曲妥珠单抗）；perjeta(帕托珠单抗)等新一代抗HER2药物，拉帕替尼；吡咯替尼等抗HER2在内的抗多靶点抑制剂也被陆续开发和推向市场。
上海立迪生物技术股份有限公司已经拥有1600多例PDX模型，其中Her2+病例超100例。部分模型及PDX药效实验结果展示如下：
HER2-positive lung PDX models
HER2-positive hepatocellular
carcinoma PDX models
HER2-positive cholangiocarcinoma
PDX models
HER2-positive breast PDX models
图5：立迪部分PDX模型Her2表达情况展示
（欲获得样本临床信息可进一步咨询我司）
图6：某ADC药物对HER2+肺癌PDX模型的体内疗效研究（LD1-0006-217643）
图7：某ADC药物对HER2+直肠癌PDX模型的体内疗效研究（LD1-0038-361855）
图8：某ADC药物对HER2+乳腺癌PDX模型的体内疗效研究（LD1-2009-361836）
乳腺癌PDX模型展示
上海立迪生物技术股份有限公司
LD1-2009-361836
PDX模型信息
临床病理
浸润性导管癌
PDX模型病理
浸润性导管癌，肿瘤占比约90%
PDX模型HER2抗体评估结果
HER2+++
图9：LD1-2009-361836乳腺癌PDX模型HE染色结果
图10：LD1-2009-361836乳腺癌PDX模型HER2靶点IHC染色结果（400x）
乳腺癌PDX模型展示
上海立迪生物技术股份有限公司
LD1-0009-390728
PDX模型信息
临床信息
57岁女性乳腺癌患者；紫杉醇继发耐药、曲妥珠单抗继发耐药，临床肿瘤样本检测结果HER2+
临床病理
浸润性导管癌（胸水建模）
PDX模型病理
浸润性导管癌；肿瘤占比约90%
PDX模型肿瘤样本IHC免疫组化评估结果
HER2+++
图11：LD1-0009-390728乳腺癌PDX模型HE染色结果
05
小结
总得来说，抗HER2治疗在这三十三年的历程中取得了许多令人鼓舞的进展。而不断推陈出新的抗HER2类药物，也令肿瘤患者有了更多的选择：新的双靶联合抗HER2药物提高了疗效;新的HER2相关ADC药物则使细胞毒药物的作用发挥得更充分更精准；新的抗多靶点药物更是进一步降低了患者的复发风险。
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）近日发布的《2020全球癌症报告》显示，2020全球年乳腺癌新发病例数达226万人，首次超过肺癌（220万人），成为全球第一大癌症。而HER2作为治疗乳腺癌长期以来的热门靶点，患者对更新一代抗HER2药物的需求也必将掀起新一轮的研发热潮。
ADC Drug Target – HER2
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