伴随着种种争议，利妥昔单抗于2021年进入了KDIGO肾病指南。在利妥昔单抗近几年的临床应用中，越来越多的肾病患者来咨询笔者：
利妥昔单抗用了2/3个月了，尿蛋白没下降，是失败了吗？
利妥昔单抗是不是比其他免疫抑制剂的效果更好？
医生让我用利妥昔单抗，它副作用大不大？
等等问题。
由于这个药物比较特殊，咱们今天来详细地专门讲一讲它。
一、起因
肾脏受损原因+利妥昔单抗的研发
约一百年前，医学家发现，人体的免疫细胞：B淋巴细胞，是个既干好事、又干坏事的两面派：
一方面，B细胞分泌的抗体，可以抓住入侵物、使其丧失侵略性，从而保护人体；
另一方面，抗体与入侵物结合而成的「免疫复合物」，又会成为新的危害：攻击肾脏而导致肾损伤。是这样一个损伤路径：
骨髓造血干细胞→分化为B细胞→分泌抗体→与抗原结合→形成免疫复合物→攻击肾脏
至今为止，人类的医学科技水平，还没有让B细胞专干好事、不干坏事的手段。如果肾病患者的肾脏损伤会继续加重，那么我们只好压制B细胞的所有功能，以牺牲一部分免疫力为代价，减少它对肾脏的伤害。
沿着这条思路，无论是50年代的激素泼尼松，还是60-90年代陆续进入肾病领域的环磷酰胺、他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯、来氟米特、雷公藤多苷等等。这些免疫抑制剂虽然机制各不相同，但都有这个思路。
但有时候，压制B细胞的一部分功能，其药力仍然无法达到促使肾病缓解的目标。这怎么办呢？
于是美国科学院院士、医药学者Levy发明了一种方法：
他把老鼠和人类的抗体，共同嵌合成一种单克隆细胞抗体——利妥昔单抗。这种抗体杀伤力惊人，它瞄准的是CD20——细胞膜上的一种蛋白质。如果哪种细胞的细胞膜上有这种蛋白质，就将这种细胞消灭。注意，不再是以往的压制细胞功能，而是直接杀死人体内所有的这种细胞，直至清零。
这种带有CD20的细胞，就是对人体至关重要的B细胞。
二、
临床应用+笔者的经验
如此激进的方式，首先应用于几乎无路可走的B细胞瘤患者。
1997年，利妥昔单抗在美国上市，用于治疗肿瘤，2003年进入我国。在肿瘤患者身上应用后不久，利妥昔单抗开始进军肾病领域，也取得了一定的效果。
零几年的时候，笔者在国内率先应用该药物，它确实为一些肾病患者带来了疗效，同时副作用也令我印象深刻。
作为一种争议了二十年才艰难进入肾病指南的药物，它的优缺点都有。
先说优点吧，这也是它能进入指南的原因。
主要的优点，是免疫抑制作用强力，其它免疫抑制剂无效的患者，应用利妥昔单抗仍然有60%-70%的有效率。
由于直接将B细胞清零，所有与B细胞有关的肾病类型，都有可能起到作用。
主要应用于6种肾病：
1. 特发性膜性肾病（抗磷脂酶A2受体抗体阳性的膜性肾病），这是患者数量最大、最常见的应用场景。
2. 难治性儿童肾病综合征，包括三种：
激素抵抗：用激素8-12周不缓解
激素依赖：减量过程中出现复发
频繁复发：半年复发达到2次，或者一年复发达到三次
3. 激素有效的局灶节段性肾小球硬化
有人不理解激素都有效了为啥还用那么贵的单抗？因为有部分患者由于糖尿病、股骨头坏死等原因，不能继续用激素，则用利妥昔单抗代替。
4. 难治的成人微小病变肾病。成人微小病变的激素抵抗发生率比儿童要高。
5. 狼疮性肾炎
6. 安卡性肾炎
这几种肾病，有六七成的有效率，共识也表示可用。
另一个优点，就是它可以快速撤减激素。
一般激素通常需要用一年的时间慢慢减量，而如果患者病情允许停用激素，则用利妥昔单抗后可以用2个月的时间快速将激素减停。
下面说说利妥昔单抗的缺点，主要有：
1.不如血浆置换
虽然利妥昔单抗可以治疗多种肾病，但是在血浆置换的适应症范围内，利妥昔单抗无论是有效性（缓解率+缓解速度）、还是安全性（感染、过敏等综合风险）、还是经济性（单抗药物很贵），都不如血浆置换。
应用利妥昔单抗如果想要经济性好一点，就需要用国产仿制药，然而用仿制药的话，药物质量和有效率又会下滑，可能钱花了病却没好，和血浆置换的差距更大了。
2. 不如奥妥珠单抗
利妥昔单抗是第一代CD20单抗，抗体的部分片段来源于老鼠，鼠原性在部分患者中会其产生免疫反应副作用。
而作为第三代的CD20单抗，奥妥珠单抗是基因重组技术实现的人源性单抗，与人体更友好。
3. 输液反应
在输注过程中，患者可能会有急性过敏反应，也有患者会咳血。这种急性过敏不一定只是起几个疹子的事，部分患者可出现休克。
4. 感染严重
B细胞清零，患者失去了体液免疫，免疫力更低，相比于其它经典的免疫抑制剂，感染的发生率和后果都更为严重。利妥昔单抗引起的死亡事件也多与重度感染有关。
下面两个副作用，不是利妥昔单抗特有的，而是所有免疫抑制剂的共有缺点。
5.三分之一的患者无效
清零B细胞确实是一个思路，但仍然没有打破免疫抑制剂三分之一患者无效的总体规律。
有效性上，利妥昔单抗并无优势，尤其是对于抗磷脂酶A2受体抗体滴度较低的患者，利妥昔单抗有效率较低。它的作用是作为其它免疫抑制剂无效后的补充，可能取得效果。
6.用药后肾脏会继续受损
利妥昔单抗只能清除B细胞、减少免疫复合物生成，但不能清除已经生成的免疫复合物——所有免疫抑制剂都无法做到这点，这些免疫复合物会继续攻击肾脏，需要其它方法来清除。
下面，统一回复下肾友们常问的几个问题：
用药2个月或3个月了，还没看到效果，它用多久能见效？医生说半年才见效是真的吗？
半年是一个评价尿蛋白缓解与否的最终期限。但其实，在尿蛋白缓解之前，会有免疫指标的缓解，需要查一查免疫。
比如常问这个问题的膜性肾病患者，可以提前看看，抗磷脂酶A2受体抗体缓解了没有？抗体水平也是膜性肾病的缓解标准。通常一个月内抗体水平就会下降，3个月不下降就是未起效了。
利妥昔单抗要用多长时间？
共识中的利妥昔单抗有2种用法：
4剂法：375mg/平米体表面积，每周一次；
2剂法：1000mg，每半月一次。
当然有的医生可能有别的用法，大多数患者是一个月完成给药。
利妥昔单抗能长期使用吗？
问这个问题的往往是应用利妥昔单抗后又复发的患者，或是输注利妥昔单抗后发现B细胞并未达到清零标准（低于5个/立方厘米）、需要补充剂量的患者。
能否长期使用，要看是多长，目前该药物最长的研究是2年，2年以上安全性未知。
三、
感悟+结语
平心而论，利妥昔单抗的大多数缺点可以容忍，因为可以挽救；只是感染的严重程度，在人体失去体液免疫的情况下，有时候不是医生想救就能救回来的。
所以，尽管部分患者有效，笔者对利妥昔单抗的应用一直都非常谨慎，只有遇到了其它药物治疗失败的患者，才会考虑。也希望未来的靶向药、免疫抑制剂，能走出「副作用大、三分之一无效」的牢笼，为肾友们做出更大贡献。
其实，肾病不像当年的B细胞瘤那样走投无路，如今肾病的医药发展程度也远非1997年利妥昔单抗刚上市时可比。我们完全可以一方面用西药阻止免疫复合物生成、另一方面用中药促进免疫复合物排泄，两手抓，绝大多数肾病患者不用冒险也获得了临床缓解。
肾友们如果还有肾脏病问题，可加微信咨询，一对一指导：
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