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中医名方龟鹿二仙胶具有温肾益精、补气养血功效，主治久病肾虚、腰酸膝软、精血不足，遗精阳痿，在后世典籍收录中方药剂量、制法及功效等多有变革与拓展。药理研究表明，该方可健骨、抗肿瘤、减轻骨髓抑制、改善精子质量、缓解创伤后应激障碍等。该方现代临床应用范围得到拓展，可用于化疗后不良反应、肝硬化低蛋白血症、骨质疏松症、骨性关节炎、AD等病症的治疗，多与其他药物或治疗手段联合应用，常获佳效。
引 文 格 式
陆包伟,王能,何清湖. 龟鹿二仙胶处方变革、现代药理及临床研究进展[J].国际中医中药杂志,2022,44(1):102-105. DOI:10.13728/j.1673-6427.2018.06.012.
正 文
龟鹿二仙胶又名龟鹿二仙膏、龟鹿参杞胶，由鹿角胶、龟甲胶、人参、枸杞子组成，出自明代医家王三才的《医便》，记载其专治“男、妇真元虚损，久不孕育……并治男子酒色过度，消铄真阴，妇人七情伤损血气，诸虚百损，五劳七伤”。李士材曰：“鹿得天地之阳气最全，善通督脉足于精者，故能多淫而寿；龟得天地之阴气最厚，善通任脉，足于气者，故能伏息而寿。二物气血之属，又得造化之玄微，异类有情，竹破竹补之法也。人参为阳，补气中之怯；枸杞为阴，清神中之火。是方也，一阴一阳无偏胜之忧；入气入血，有和平之美。由是精生而气旺，气旺而神昌，庶几龟鹿之年矣，故曰二仙。”近代认为，龟鹿二仙胶可温肾益精、补气养血，主治久病肾虚、腰酸膝软、精血不足，遗精阳痿。现将龟鹿二仙胶的处方变迁、药理研究与临床应用综述如下，为今后研究提供参考，以更好地传承与发扬经典名方。
1 处方变革
龟鹿二仙胶自明代以来被多部方剂论著收录，在剂量上，多数古籍中鹿角胶∶龟甲胶∶枸杞子∶人参用量比例大致约为10∶5∶2∶1，《成方切用》中约为10∶5∶1∶1。炮制方法上，有用铅坛熬胶和无铅熬胶2种。每服用量有服三钱与初服一钱半，加至三钱2种。服法均为空腹，酒化后服用，有2部方论中提及需晨服。功效主治从最初专主无子，专治男、妇真元虚损拓展到治疗目视不明，还提及益气养神等作用，见表1。
2 药理研究2.1 健骨
龟鹿二胶含有丰富的钙质［1］，可补充骨钙流失。研究显示，龟鹿二仙胶可促进斑马鱼成骨细胞增殖，促进Ⅰ型胶原蛋白合成，进而矿化骨质，增加骨密度，改善骨质疏松［2］，可呈剂量依赖性地减少骨关节炎小鼠溶骨性病变和骨刺形成，抑制炎症对软骨破坏及软骨细胞变性，发挥健骨作用［3］。肌肉骨骼运动可增加峰值骨量，调节骨代谢信号通路，促进骨形成［4］。龟鹿二仙胶可抑制骨骼肌细胞凋亡，增强骨骼肌重量，改善去势大鼠骨密度［5］。
2.2 抗肿瘤
龟鹿二仙胶可通过抑制荷瘤小鼠肿瘤周围T细胞PD-1表达，减少T细胞凋亡，从而发挥抑制肿瘤生长作用［6］。加味龟鹿二仙胶汤与顺铂联用可调节Wnt/β-catenin信号通路，减少肺癌组织中耐药相关基因表达，解除机体免疫状态，抑制Lewis肺癌小鼠体内肿瘤生长［7］。加味龟鹿二仙胶汤可有效降低Lewis肺癌小鼠C-myc表达，提升小鼠免疫功能，发挥抑瘤作用［8］。
2.3 减轻骨髓抑制
骨髓抑制是化疗的毒副反应之一，环磷酰胺、顺铂和多柔比星均为常用化疗药物。龟鹿二仙胶含药血清可抑制细胞自噬过程，增加T淋巴细胞活力，减少其凋亡，保护顺铂化疗后免疫功能［9］；可减轻环磷酰胺诱导的小鼠骨髓造血干细胞衰老，改善化疗后骨髓抑制［10］。研究发现，以龟鹿二仙胶预防性给药2周后，给予多柔比星化疗，小鼠外周红细胞数量相较于模型组明显增加，表明该方可有效减轻化疗后骨髓抑制［11］。
2.4 改善精子质量
龟鹿二仙胶可通过调节生精细胞的凋亡，增强生精功能，改善肾阳虚少弱精子症大鼠精子质量［12］。龟鹿二仙胶颗粒膏剂和饮片膏剂均可调节性腺轴，增加睾酮分泌，减轻睾丸组织损伤，进而改善肾阳虚少弱精子症大鼠精子质量，且2种剂型在干预效果上差异无统计学意义［13］。
2.5 缓解创伤后应激障碍
下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus- pituitary- adrenalgland，HPA）轴是应激反应中的主要激素中介，HPA轴功能变化可作为评估创伤后应激障碍发展的重要因素［14］。龟鹿二仙胶可改善创伤后应激障碍模型大鼠情感行为和认知功能，调节HPA轴分泌功能，从而发挥治疗作用［15］；可抑制单一延长应激后大鼠HPA轴负反馈功能增强，缓解创伤后应激障碍［16］。相关网络药理学研究表明，龟鹿二仙胶可能通过调节突触可塑性、抗细胞凋亡、抗炎及促进恐惧记忆消退，起到治疗创伤后应激障碍的作用［17］。
3 临床应用3.1 改善化疗后毒副反应
术前放疗期间保留骨髓有助于减少血液不良事件，提升术后化疗耐受性［18］。卢丽莎等［19］用mFOLFOX6化疗方案联合龟鹿二仙胶治疗结肠癌患者，治疗16周，结果联合用药总有效率高于单纯化疗（34.69%比26.53%），且可有效改善化疗后骨髓抑制及患者生活质量。徐炜［20］在化疗基础上予加味龟鹿二仙胶治疗晚期大肠癌，每14天化疗1次，2次为1个疗程，2个疗程后，发现联合用药总有效率高于单纯化疗（84.85%比51.52%），可有效改善患者骨髓功能和免疫功能，且不良反应发生率优于单纯化疗（12.12%比45.45%），安全性更好。
3.2 改善肝硬化低蛋白血症
低蛋白血症是肝硬化后期常见并发症。龟甲胶、鹿角胶均可益精养血，又均为血肉有情之品，故滋补之效更甚。王玉涛等［21］在口服原保肝降酶药物基础上，予龟鹿二仙胶辨证加减治疗肝硬化低白蛋白血症，治疗3个月，患者Alb水平升高，血常规指标及肋痛、水肿和腹水等症状均改善。
3.3 治疗骨性疾病
卢依伶［22］研究表明，龟鹿二仙胶结合抗阻运动可同时降低骨质疏松症患者成骨及破骨细胞水平，改善高转换型骨代谢，增加腰椎及髓部骨密度，在降低破骨细胞水平方面优于单纯抗阻运动。王科艇等［23］以龟鹿二仙胶治疗肾阴阳两虚型骨质疏松症，治疗后6个月、12个月各阶段骨密度绝对值、腰背VAS评分及健康调查量表SF-36中生理机能（PF）、精神健康（MH）评分均改善，疗效与阿仑膦酸钠维D3片及碳酸钙D3片治疗相当。
程艳萍等［24］以龟鹿二仙胶联合内热针治疗膝骨关节炎，中药煎服1次/周，以5次为1个疗程，内热针治疗1次/周，以3次为1个疗程，治疗2个疗程后，总有效率达90.3%，患者症状、VAS评分和膝骨关节严重性指数改善。刘行高等［25］在塞来昔布治疗基础上以龟鹿二仙胶合益督丸加减配合运动康复训练治疗强直性脊柱炎，治疗12周，总有效率优于单用塞来昔布（92.9%比73.8%），可更有效改善患者肢体功能，延缓病情进展，缓解症状。
3.4 改善阿尔兹海默病症状
AD属中医“痴呆”范畴，病因病机在于年老精亏致髓减脑消、神机失用。龟鹿二仙胶可益精填髓。马俊杰等［26］在盐酸多奈哌齐片（每次5 mg，睡前服用）基础上加用龟鹿二仙胶治疗AD肾虚髓空证，疗程为60 d，在第31天，简易智能精神状态检查量表（MMSE）、日常生活能力评定量表（ADL）及血管周围间隙（PVS）较治疗前水平皆无显著差异，直至第61天出现改善，总有效率高于单用多奈哌齐（89.2%比69%），提示龟鹿二仙胶可通过调节PVS，进而改善AD患者脑部血液循环，但短期改善效果不明显，需2个月乃至更长期坚持用药。
3.5 其他应用
中医各家对龟鹿二仙胶的应用既有继承，也有发展。谭新华教授运用龟鹿二仙胶为基础方治疗男科疾病，临证中强调以补为主、以固为本、以和为贵，取该方补肾健脾、调理阴阳之功，并根据不同类型男科疾病灵活加减，取得较好疗效［27］。姚芷龄老师多用该方益肾填精、养血调经，治疗月经过少等妇科病，以及腰椎间盘突出症等杂病［28］。李发枝教授认为，龟鹿二仙胶具有滋阴填精、益气壮阳之效，可通任督二脉，峻补阴阳精血，使阴生阳长、气血充固，善用该方治疗重症肌无力、强直性肌营养不良等神经内科疑难杂病［29］。
4 小结
综上所述，龟鹿二仙胶具有健骨、抗肿瘤、减轻骨髓抑制、改善精子质量、缓解创伤后应激障碍等作用。相较于传统医籍记载，其临床应用范围得到较大拓展，可用于化疗后毒副反应、肝硬化低蛋白血症、骨质疏松、骨性关节炎、AD等病症的治疗。该方联合其他药物或治疗手段往往能更好地发挥临床疗效，是未来研究趋势，应进一步探索。
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