张洪源，任广振，黄建政，王鹏源，刘威豪，汤凯璇，赵文晓
山东中医药大学，山东 济南 250355
中医认为，脾主运化、升清。饮食水谷可通过脾气化生为精微物质转输全身以调节机体津液濡养周身，是后天维持生命活动的主要脏腑。《灵枢·五癃津液别》有“脾为之卫”，脾健运则有助于阻挡邪气入侵于内，保养正气；反之，脾虚则易导致体内水谷精微运化失司，气血生化不足，《脾胃论》所谓“百病皆由脾胃衰而生”。现代医学研究显示，肠道菌群紊乱可看作是中医“脾失健运”的病理体现之一，二者生理病理互为因果。如溃疡性结肠炎（UC）、慢性萎缩性胃炎、糖尿病等慢性病脾胃虚弱患者常伴免疫力下降及肠道菌群异常改变等病理现象，纠正肠道菌群可防止该类疾病的进一步发展。
作为与机体长期共生的微生态系统，肠道菌群在机体内发挥重要作用，如抵御病原入侵、保护胃肠功能、提高免疫力等。由于人体缺乏多糖水解酶，故多糖不能被直接吸收，而肠道菌群可与多糖组分相互作用，增加有益菌，调节肠道菌群比例，且多糖组分可分解成短链脂肪酸（SCFA），有助于保护肠黏膜屏障功能，发挥相关药理活性。现有研究显示，黄芪多糖、党参多糖、白术多糖等具有健脾功效的中药多糖组分可通过纠正肠道微生态紊乱，改善脾气亏虚引发的相应症状，为阐释中医“脾失健运”病机内涵及药物多靶作用提供新思路。兹以肠道菌群为切入点，综述近年来健脾类中药多糖对脾虚相关病症肠道菌群影响的研究现状，为进一步明确健脾类中药多糖组分的临床应用与基础研究提供借鉴。
1 肠道菌群与脾功能相关
人体内肠道菌群的数量高达100万亿个，以厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌4种为主，且各自相对含量占总含量99%以上，在体内与宿主形成一个极其复杂的微生态系统。研究显示，人体肠道微生物群差异由后天环境主导，被称为“人类第二基因组”，与中医“脾为后天之本”内涵相符。脾属中土，土乃万物之母，主导全身气、血、津液运行，“内伤脾胃，百病由生”：若脾失健运，精微缺乏，易使脏腑失养；水湿过剩，膏浊输布代谢紊乱，则易致肥胖、糖尿病等；若脾不升清，胃气不降，易气机失调，气血津液输布受阻，使肠道菌群缺少滋养，功能失调，则易出现腹胀、纳差等；若脾不统血，则邪气易损伤肠黏膜而出血，菌群防御能力减弱，可见肠炎、溃疡等；“脾在志为思”，脾虚则“意”不足，情志失衡影响菌群稳态，从而影响菌群-肠-脑轴对代谢和行为发挥作用。这表明后天之本的脾与“人类第二基因组”的肠道菌群作用地位相符。另外，正常机体中菌群组成基本保持不变，稳定参与体内信号传导，免疫调节，以及脂质、葡萄糖、蛋白质及微量元素等多种物质的消化与吸收，维持物质代谢平衡。若肠道内有害菌异常增殖，肠道菌群发生紊乱，扰乱机体免疫功能、物质代谢等，会引起体液免疫功能下降、腹泻、腹胀等。中医认为，“脾者，主为卫”（《灵枢·师传》），主运化、升清，喜燥恶湿，又作为气机升降之枢纽，若脾升降失司，运化失常，水谷精微混沌，《素问·阴阳应象大论篇》所谓“清气在下，则生飧泄；浊气在上，则生䐜胀”。可见，肠道菌群可能是脾为之卫，主升清、运化之功能发挥的媒介。
卢林等研究表明，脾虚湿盛泄泻患者胃肠功能出现紊乱，肠道双歧杆菌、乳杆菌等有益厌氧菌数量明显减少，而大肠杆菌、肠球菌等致病菌数量增加。肠道菌群失调能加重脾虚，脾虚亦可加重肠道菌群失调。周冠华发现，脾虚者肠道菌群发生明显改变，其中瘤胃球菌属、梭菌属、普氏菌属、双歧杆菌比健康人明显减少。Ma等通过对大鼠肠道内粪便的菌群培养发现，脾虚模型大鼠肠道菌群结构与正常大鼠有明显差异，脾虚组大鼠双歧杆菌和乳杆菌丰度明显下降。李慧娟等发现，脾虚大鼠模型肠道内大肠埃希菌、肠球菌、细菌和乳酸菌数量较正常组明显减少。可见，中医“脾”可能是维持肠道菌群动态平衡的重要前提，而肠道菌群亦可能是“脾”的物质基础。表明肠道菌群紊乱是中医“脾失健运”的病理体现，二者生理病理互为因果。
2 健脾类中药多糖调节肠道菌群
2.1 溃疡性结肠炎
UC是一种弥漫性非特异性炎症性疾病，通常累及大肠，出现脓血便、腹痛、里急后重等。现代中医多将其归属于“肠风”“肠澼”“久痢”等范畴，多由脾胃虚弱、外感时邪气、饮食不当等因素所致。梁金花等采用 2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）/乙醇液法建立UC大鼠模型，并使用含原药材0.2 g/mL的黄芪多糖干预治疗7 d，检测发现大鼠盲肠内双歧杆菌、乳酸杆菌数量升高，肠杆菌、肠球菌数量降低，菌群比例恢复正常，厌氧菌代谢产物乙酸含量下降，且肝脏细菌易位数量显著下降，细菌易位得到控制，最终作用效果优于双歧杆菌活菌胶囊。陈新君使用含原药材0.5 g/mL的党参多糖对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性UC小鼠进行干预21 d，结果发现，模型小鼠结肠组织结构损伤明显改善，且党参多糖能促进双歧杆菌属、乳杆菌属等常见益生菌增殖，具有作为益生元的潜力。同时，由于SCFA决定肠黏膜屏障的通透性，与疾病的病程及活跃度密切相关，发现党参多糖组有普氏菌属、粪杆菌属、罕见小球菌属等7种菌属与改善SCFA产生相关，可明显被其富集，表明党参多糖具有改善肠道微生态，从而调节肠道异常病理状态的能力，认为可能是四君子汤发挥作用的物质基础，有较好的应用前景。Jing等观察党参多糖对DSS诱导的急性UC小鼠影响发现，党参多糖通过促进双歧杆菌、乳酸杆菌、克氏杆菌3种重要益生菌生长，抑制脱硫弧菌、链霉菌和幽门螺杆菌导致病菌生长，发挥益生菌作用。Xie等使用含灵芝多糖的特制饲料对DSS诱导的UC大鼠进行干预发现，摄入灵芝多糖对肠道菌群有明显调节作用，可增加 SCFAs的产生菌，减少大肠杆菌，并调节炎症相关基因。Shao等发现，1.2 g/kg猴头菇多糖EP-1可调节乙酸诱导的UC大鼠肠道菌群，增加SCFA含量，且结肠组织G蛋白偶联受体GPR41和GPR43表达明显被抑制，表现出抗氧化、抗炎和增强免疫活性作用，提示猴头菇多糖EP-1是猴头菇发挥抗UC作用的活性成分，具有补充和替代传统草药疗法的潜力。韩伟东等以香菇多糖灌胃干预盐酸林可霉素诱导的UC大鼠，结果显示，香菇多糖可促进双歧杆菌与乳酸杆菌生长，抑制肠杆菌与肠球菌增殖，显著升高肠内容物挥发性脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）含量，降低血中内毒素含量，且与双歧杆菌活菌胶囊联合用药后，更能发挥作为肠道益生元的作用。可见，黄芪、党参、灵芝等健脾类中药多糖抗UC作用明显，甚至可能是复方或原药材发挥功效的主要物质基础。
2.2 糖尿病
糖尿病属中医学“消渴”范畴，多因长期恣食肥甘厚腻、辛辣香燥之品，使脾胃受损，内蕴积热，运化失职，从而化燥伤津，消谷耗液。其关键在于脾气虚，四肢肌肉不得濡养，水谷精微转输失利，下注小便，故有日渐消瘦、小便味甘等症状。刘卫宝对黄芪多糖和黄芪多糖降解产物寡糖进行体外模拟消化和粪便微生物发酵，结果显示，二者均可显著降低肠道环境pH值，促进SCFA产生，促进拟杆菌属、柔嫩梭菌属、双歧杆菌属等有益菌生长，降低霍尔德曼氏菌、萨特菌、Dorea菌属、链球菌属等有害菌丰度，改变肠道菌群的结构，益生活性较好，尤其产丁酸和戊酸能力显著优于菊粉。Liu等从工业黄芪提取废渣中发现一种新的黄芪多糖，并用于治疗实验性糖尿病小鼠，结果发现该多糖可改善糖尿病小鼠认知障碍，降低血糖，改变肠道菌群结构，降低厚壁菌门丰度，提高拟杆菌丰度，对乳酸杆菌发挥富集作用。张文杰等使用50、100、200 mg/kg山药多糖对肥胖糖尿病肾病大鼠灌胃干预30 d后发现，山药多糖可降低肠道内拟杆菌属、埃希菌属、志贺菌属、沙门菌属等有害菌数量，同时改善糖尿病大鼠肾功能。田丽研究发现，200 mg/kg香菇多糖可调控瘦素缺陷型2型糖尿病大鼠肠道菌群，提高丁酸盐产生菌（如罗斯菌属和丁酸球菌属）相对丰度，保护肠黏膜屏障损伤，延缓脂多糖所致炎症发生，从而缓解肠道炎症，抑制糖尿病的发生发展。Yan等研究显示，0.1 g/kg黄精多糖可降低2型糖尿病大鼠拟杆菌和变形菌丰度，增加厚壁菌门瘤胃球菌科和瘤胃球菌属的丰度，预防病程进展。Li等发现，1 g/kg人参多糖可降低糖尿病大鼠血糖，通过增加厚壁菌门相对丰度和减少拟杆菌相对丰度逆转菌群失调。Chen等观察24 mg/kg薏苡仁多糖对糖尿病小鼠血糖和肠道微生物群影响，发现薏苡仁多糖干预4周后糖尿病小鼠血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、抗淀粉样蛋白水平显著降低，胰高血糖素样肽及乳酸杆菌属的相对丰度显著增加，并减少拟杆菌数量，认为肠道微生物群可能是薏苡仁多糖主要药理学靶点。丁翘观察25、50、100 mg/kg黑灵芝多糖对糖尿病大鼠的影响发现，肠道有益菌与有害菌的组成和结构发生显著变化，黑灵芝多糖可调控如聚糖生物合成和代谢、光合成蛋白等多条通路，从而缓解糖尿病。Chen等以400 mg/kg灵芝多糖治疗2型糖尿病大鼠，发现灵芝多糖对肠道菌群有良好的改善作用，可降低气球菌、瘤胃球菌、棒状杆菌和变形杆菌等有害菌丰度，提高蓝藻、脱盐杆菌、类副杆菌和类杆菌数量，并改善大鼠肠道菌群的氨基酸、碳水化合物、炎症物质、核酸代谢。
2.3 肥胖
肥胖是指体内脂肪堆积过多和/或分布异常、体质量增加的一类慢性代谢性疾病，多由遗传或环境等多种因素相互作用而成。《素问·至真要大论篇》“诸湿肿满，皆属于脾”，《脾胃论》“脾胃俱旺，则能食而肥”“脾虚或少食而肥”，阐明了脾虚气化不利，水谷运化失常，水液代谢障碍，导致痰湿聚积，停积于内而引发肥胖，可见脾虚为单纯性肥胖发生的根本原因。何旭云等观察不同剂量黄芪多糖干预高脂饮食诱导的肥胖小鼠，发现肝脏脂肪变性减轻、三酰甘油水平下降，拟杆菌门与厚壁菌门相对丰度增加，变形菌门相对丰度降低，认为黄芪多糖可能通过肠道菌移植转移发挥对肥胖小鼠的减肥效应。张智等观察发酵黄精多糖对高脂小鼠血脂水平及肠道菌群的影响，结果小鼠体质量、脂肪指数、肝脏指数及血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平显著降低，高密度脂蛋白水平升高，乳酸杆菌和巴恩斯氏菌占比增加，拟杆菌和梭菌XIVa占比降低，有害菌群受到抑制，有益菌群得到增殖。Sang等观察300 mg/kg灵芝孢子体破壁孢子多糖干预高脂诱导的肥胖小鼠，发现孢子多糖可抑制小鼠体质量增长，拮抗炎症刺激，抑制巨噬细胞浸润，改善肠道微生物区的整体结构及屏障功能，抑制 Toll样受体/髓样分化因子 88/核因子-κB炎症信号通路，从而抑制肥胖。Chang等在分离灵芝菌丝的水提取物时发现高分子多糖，且该多糖可作为益生菌降低高脂饮食小鼠的变形杆菌水平，改变梭状芽孢杆菌、拟杆菌水平，逆转厚壁菌门和拟杆菌水平，维持肠道屏障完整，从而减轻体质量、炎症等。石承远观察人参多糖灌胃10周高脂小鼠变化，发现人参多糖可恢复小鼠受损的糖代谢，抑制脂肪堆积，改善菌群紊乱状况，促进肠球菌增殖，抑制不动杆菌属等有害菌，发挥减肥功效。
3 展望
肠道菌群与中医“脾”存在密切联系。正常肠道菌群可作为“脾”发挥生理功能的重要物质载体，参与并维持机体稳态，若肠道菌群紊乱则可认为是“脾失健运”的病理体现之一，二者生理病理互为因果。健脾类中药多糖组分可与机体内肠道菌群相互作用。笔者认为这可能是由于健脾类中药多味甘入脾经。此“甘”除味觉属性外，还代表药效糖的特征，多糖作为多数健脾类中药的重要化学组分，可在肠道菌群作用下分解，其代谢产物又可促进失衡的菌群微生态恢复，从而发挥健脾作用，与中医“五味入五脏”指导思想一致。故以上综述了中药多糖通过改善肠道菌群紊乱对 UC、慢性萎缩性胃炎、糖尿病、肥胖等与脾虚相关疾病的干预作用，从而发挥调理脾胃作用。因此，从脾论治可使机体肠道微生态逐渐改善。
但目前研究主要集中于中药多糖增加双歧杆菌、乳酸杆菌等常见益生菌的数量，降低肠球菌、大肠埃希菌等有害菌的数量等，对其具体分子作用及与代谢相关菌种的研究还处于初级阶段；另外，以肠道菌群为靶点的中药多糖防治疾病的机制尚不明确，现有研究主要考察对肠道微生物菌群丰度和数量影响，但其作用机制及二者因果关系研究仍缺乏。
随着中药多糖可作为潜在益生元调节肠道菌群的相关研究逐渐深入，其在改善脾虚方面将发挥更重要的作用。建议将该类制剂用于临床，通过利用不同中药多糖选择性作用或靶向性调节体内肠道菌种，扩大中药多糖调节肠道菌群改善脾虚症状的范围，从而有助于相应的临床研究。
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