宫颈癌至今仍然是全球性公共卫生问题。以人群为基础的癌症早期筛查和预防方案，包括疫苗接种、宫颈细胞学筛查和HPV病毒检测，以及相应的临床处理，已经形成了一套完整的高质量宫颈癌防治实施体系，显著提高了妇女的生活质量。因为（1）宫颈癌筛查的推广应用；（2）Bethesda宫颈/阴道细胞学报告的标准化；（3）对宫颈癌HPV致病机理认识的提高；（4）相应的临床处理方案的不断完善更新，大大地减轻了全球宫颈癌的疾病负担。本综述旨在理解宫颈癌筛查和管理指南的演变，描述Bethesda宫颈细胞学报告系统更新、HPV疫苗和检测的进展，并着重强调了现行防治策略和临床处理的关键信息。
一、宫颈癌筛查指南、细胞学报告系统和临床管理指南的历史回顾
宫颈癌曾是全球妇女癌症死亡的主要原因之一。然而，在过去的几十年中，宫颈癌的发病率和死亡率显著下降，主要是因为：
（1）宫颈癌筛查的成功普及应用；
（2）TBS宫颈/阴道细胞学报告系统的标准化；
（3）对HPV在宫颈癌发病机理认识的提高；
（4）相应的管理指南的更新。
1943年，George Papanicolaou编写了《通过阴道涂片诊断子宫癌》，将宫颈细胞学介绍给了全世界。Diane Solomon等人于1988年发布了第一版TBS，为宫颈细胞学提供了被广泛接受的规范报告系统，也为以后宫颈癌筛查和管理指南制定提供了依据。此外TBS系统首次将“样本满意度”加入细胞学报告中，并推荐对鳞状上皮内病变分两级报告：低级别病变和高级别病变。这个初始版的报告系统之目的是更有效直接地向临床医生传达宫颈细胞学的发现。不久之后在1991年，美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）也相应的制定了关于宫颈细胞学异常的妇女诊治的暂行共识指南。
随着对宫颈癌发生机制认识的不断深入，更新的TBS 2001版增加了宫颈腺病变的术语和判读标准，并第一次引入液基细胞学和HPV检测。至此接下来的13年中，2001版的TBS年成为国际细胞病理学界的基本宫颈细胞学报告的标准指南，对细胞病理人员和临床医生的教育和实践产生了深远的影响。在2006年和2012年，为了与新版的TBS术语保持一致，ASCCP更新了临床诊治管理指南。2001年至2002年，美国癌症协会（ACS）也首次召集了多学科专家小组，发布了宫颈癌筛查指南，建议筛查年龄为20岁，对ASC-US加入反馈性HPV检测。2012年，ACS、ASCCP和ASCP（美国临床病理学会）又一次更新了宫颈癌筛查指南。新的筛查指南涉及适龄筛查的策略、规定了筛查年龄的起始（21岁开始，65岁结束），以及提出了接种HPV16和HPV18疫苗女性的预防策略。
TBS的最新修订版于2014年12月发布。更新后的TBS在术语上继续推荐使用统一和可重复的细胞学报告，包括五个组成部分：标本类型、标本满意度评估、总体分类、判读意见/结果和辅助性检测。TBS 2014版的主要更新包括：良性表现的子宫内膜细胞的报告年龄由≥40岁更改为≥45岁；不推荐使用“低级别鳞状上皮内病变，不能排除高级别鳞状上皮内病变LSIL-ASC-H”术语等。2018年，美国预防服务工作组对宫颈癌筛查再次做了更新，对于30~65岁的女性增加了每5年一次的HPV单独检测作为替代方案。
2020年，ACS发布了最新的宫颈癌筛查指南。与2012版相比，新的ACS指南主要有以下四个方面的重要更新：
（1）首次筛查的年龄由21岁调整为25岁；
（2）HPV检测为主的筛查、HPV检测与细胞学联合筛查或细胞学为主的筛查从25岁开始；
（3）首选的筛查方法建议每5年进行一次HPV检测。
2020ACS筛查指南的提出，是基于HPV检测结果，HPV检测单独或与细胞学检查联合使用的风险阈值，可用于指导临床处理（调整筛查频率、阴道镜检查、治疗等）。强调了临床处理是基于CIN3的发病风险而非检测结果。2019年ASCCP临床管理指南将病人的年龄、生育史等也纳入考虑因素。风险值的确定基于检查结果和病史的结合。HPV16阳性且细胞学HISL的25岁及以上女性，其CIN3 的即时风险≥60%，因而首选立即治疗。对于组织学CIN2/3或宫颈腺癌，首选切除性治疗，对于CIN1，建议进行观察性随访。若初筛HPV16或18阳性，即便细胞学检查阴性，也需进行阴道镜检查和活检。对于组织学高级病变首次治疗后的患者，建议进行每3年一次的终身随访。
二、Bethesda宫颈细胞学报告系统三项指导原则
1.宫颈细胞学报告的分类术语在世界范围内的不同实验室之间应当统一，同时可以根据本地区的情况进行调整；2.宫颈细胞学报告应当向临床医生提供相关和临床适用的信息；3.报告中使用的术语应当进行定期更新，以呼应对当前对于宫颈癌筛查的理解。
制片方法
液基制片：FDA批准的两种液基制片方案1.ThinPrep™（Hologic Inc.）：需要一台设备和特殊的聚碳酸酯过滤膜，细胞从过滤膜转移到载玻片上直径20mm的圆形区域内。2.SurePath™（BD Diagnostics）：通过前期样本处理后，由计算机控制的抽吸系统和离心机将细胞固定在载玻片上的直径12.5mm的圆形区域内。传统涂片：将细胞液体标本直接涂在载玻片。
样本满意度
不满意：该类别包括：
（1）拒收/未处理的标本；
（2）已处理和阅片但不能满意评估上皮异常的标本，后者为临床最常见的情况。
标准：具有正常宫颈解剖结构的女性样本应当至少有5,000个（LBP）或8,000~12,000个显示和保存良好的鳞状或鳞化细胞。粗略估算细胞数量的方法：ThinPrep，100个10倍视野中，50个细胞/视野，或50个10倍视野中，1,600个细胞/视野；SurePath，42个10倍视野中，118个细胞/视野，或118个10倍视野中，676个细胞/视野。报告中还应包括是否存在宫颈管/移行区（EC/TZ）成分。超过75%的鳞状上皮细胞由于无法清晰识别而评估为不满意。报告中应当说明是由于血液、粘液、润滑剂、炎症、制片技术或者仅由于细胞数量不足而使标本不满意。
CAP公布的美国实验室中标本不满意报告的中位数：2006年1.0%（CP）、1.1%（ThinPrep）和0.3%（SurePath），2022年1.1%（CP）、1.6%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）。2019年ASCCP基于风险的管理指南更新建议对于不满意标本，应在2~4个月后重复细胞学检查。对于连续两次细胞学检查标本不满意的，或已知HPV16/18阳性但细胞学检查标本不满意的妇女，推荐阴道镜检查。对于接受过放疗、化疗、子宫切除术或宫颈切除术的妇女，常出现宫颈狭窄或萎缩，可以考虑接受2000个细胞数的较低阈值。
判读/结果
无上皮内病变或恶性病变（NILM）
由于宫颈细胞学检查的主要目的是筛查鳞癌或其癌前病变，这一类别包含了广泛的非肿瘤性病变，如炎症（淋巴细胞性宫颈炎等）、生理性改变（子宫内膜细胞、萎缩、化生、角化性改变等）、化学/物理损伤或者激素性改变（妊娠相关改变、定植或传染性病毒/细菌/真菌、宫内节育器等，图1）。
图1 真菌感染所致的“烤肉串”细胞形态
（a）滴虫感染，（b）假丝酵母菌感染，孢子，（c）菌丝
如前所述，该类别中脱落的子宫内膜（图2）是正常生理现象，但是对于45岁以上的妇女，要求报告子宫内膜细胞的存在。一项Meta-analysis研究显示，细胞学检查发现子宫内膜细胞的40岁以上妇女，活检证实为子宫内膜增生和癌的风险分别为12%和6%，应用2001年TBS报告后，该风险降低至2%和1.1%。为了进一步提升报告子宫内膜细胞的预测价值，2014版TBS将报告年龄调整至45岁以上。
图2 正常子宫内膜细胞簇形成三维（a）或腺体样（b）结构
美国14~59岁女性HPV的总阳性率42.5%（高危型29%，低危型28.5%）。一项对全球1,016,719名细胞学检查结果正常的女性进行HPV检测的Meta-analysis研究显示，其HPV阳性率为11.7%。在细胞学检查正常的女性中，最常见的HPV感染类型如下：HPV16（3.2%）、HPV18（1.4%）、HPV52（0.9%）、HPV31（0.8%）、HPV58（0.7%）。30岁以上细胞学检查阴性的女性HPV阳性率在3.4~8.2%之间，细胞学阴性30岁以下的女性hrHPV的检出率较高（8.0%），但30岁以上的仅为1.9%（490/25259例）。
2019年ASCCP基于风险的管理指南指出，HPV阳性且细胞学正常的女性的即时风险为2.1%，建议一年后随访，但细胞学正常HPV16/18阳性时则应考虑阴道镜检查。
意义不明确的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）
ASC-US是非典型鳞状上皮细胞（ASC）分类术语之一，占ASCs的90%，表示可能存在LSIL病变，但是证据尚不充分，但高达10~20%的细胞ASC-US且HPV阳性的女性，其组织学随访发现高级病变。诊断ASC-US的三个细胞学特征为：核增大、核质比增加、核的轻微改变（染色质增多、粗颗粒、不规则、模糊、多核等，图3）。
图3 ASC-US，细胞核增大，染色质匀细，核膜光滑（a~d），a中伴假丝酵母菌感染
ASC-US的诊断相对主观，重复性较差。非典型性角化不全或不完全挖空化细胞可报告为ASC-US。
CAP公布的美国实验室ASC-US报告中位数：2006年2.4%（CP）、4.9%（ThinPrep）和4.1%（SurePath），2022年1.7%（CP）、5.4%（ThinPrep）和4.7%（SurePath）。文献报道细胞学ASC-US女性的hrHPV感染率为31.2~34.5%。CAP调查数据显示，50%的实验室报告的ASC-US妇女hrHPV阳性率为36.6%，但21%的实验室报告的阳性率低于25%。ASC-US/LSIL分流研究（ALTS）中，细胞学ASC-US的hrHPV感染率为48%，Cervista HPV HR测试的III期试验数据显示，hrHPV感染率为57.1%。细胞学ASC-US且hrHPV DNA阳性的女性，组织学随访为CIN2/3的概率在4.3-26.7%之间。根据2019年ASCCP基于风险的管理指南，HPV阳性细胞学ASC-US的CIN3 即时风险为4.5%，建议阴道镜检查，HPV阴性细胞学ASC-US，病史未知者可以三年后复查（CIN3 的5年期风险为0.40%）。
非典型鳞状上皮细胞，不除外HSIL（ASC-H）
ASC-H在ASCs中相对较少，占10%，提示HSIL的细胞学改变。ASC-H的两种常见细胞学模式包括非典型不成熟化生细胞和拥挤的片状细胞，表现为核质比增加的小细胞形态。
图4 ASC-H，细胞核增大，核质比高（a~d）
非典型不成熟化生细胞模式的诊断标准为单个散在或小簇的化生细胞，细胞核面积是正常细胞的1.5~2.5倍。拥挤的片状细胞模式诊断标准为拥挤的鳞状上皮，细胞核难以观察，细胞质浓厚，细胞呈多边形（图4）。
CAP公布的美国实验室ASC-H报告中位数：2006年0.2%（CP）、0.3%（ThinPrep）和0.3%（SurePath），2022年0.1%（CP）、0.4%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）。Magee妇女医院和ALTS数据报告的ASC-H患者中hrHPV阳性率分别为33.3%和85.6%之间，差别很大，大多数研究报道平均为55%。根据2019年ASCCP指南，细胞学ASC-H女性CIN3 的即时风险>25%，明显高于4%的阈值。此外，对于HPV阳性细胞学ASC-H者，CIN2 和CIN3 的即时风险分别增加到50%和26%。HPV阳性和阴性时，ASC-H的CIN3 风险有很大不同，HPV阳性者CIN3 风险为26%，癌症风险为0.92%，HPV阴性者分别为3.4%和0.69%。
虽然ASCCP指南建议对ASC-H妇女行阴道镜检查，但美国很多医院对ASC-H仍进行HPV反馈性检查，如HPV检测结果为阴性，可考虑行宫颈细胞学和HPV检测随访。
高级别鳞状上皮内病变（HSIL）
HSIL细胞一般较小，细胞质成熟度较低，核质比显著增加，无明显的细胞质，核膜极度不规则，常见明显凹迹，细胞核深染。细胞学中有几种HSIL疑难判读模式：合胞体样细胞聚集/核深染拥挤的细胞团、累及腺体、貌似子宫内膜细胞和修复细胞模式、单个和稀少的小型HSIL细胞、角化性HSIL、萎缩性HSIL以及具有HSIL特征的LSIL（图5）。
图5 HSIL，高核质比，核深染，偶见散在的单个细胞（a~d）
CAP公布的美国实验中HSIL报告中位数：2006年0.3%（CP）、0.6%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）；2022年0.2%（CP）、0.4%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）。
加州凯撒医疗集团（KPNC）2010年的研究显示，细胞学HSIL的30岁及以上女性hrHPV阳性率为92.2%，匹兹堡大学Magee妇女医院数据显示，细胞学HSIL的hrHPV总阳性率为95.7%，随着年龄的增加略有下降。总之，细胞学HSIL者需要立即进行临床治疗。对于25岁或以上的非妊娠患者，细胞学HSIL且HPV16阳性时，CIN3 的即时风险≥60%，首选立即临床治疗。对于细胞学HSIL，HPV16/18阴性且阴道镜检查结果完全正常的患者，不建议进行随机多点活检。根据2019年ASCCP的管理指南，这类患者可进行非活检性随访。
非典型腺细胞（AGC）
细胞学检查的目的并非主要筛查腺的病变，因为取样困难，而且灵敏度有限。这一类别包括：
（1）非典型-宫颈管腺细胞；
（2）非典型-子宫内膜腺细胞；
（3）非典型-腺细胞；
（4）非典型-宫颈管腺细胞，倾向于肿瘤；
（5）非典型-腺细胞，倾向于肿瘤；
（6）宫颈管原位腺癌；
（7）腺癌，宫颈管或宫内膜，或子宫外或NOS（图6）。
CAP公布的美国实验室AGC报告的中位数情况：2006年和2022年均为0.1%（CP）、0.2%（ThinPrep）和0.2%（SurePath）。
非典型宫颈管腺细胞一个重复性很差的判读类别。判读标准包括：腺细胞拥挤、核重叠和增大（是正常宫颈管细胞的3~5倍）、偶见核仁和罕见的核分裂象。非典型宫颈管腺细胞，倾向于肿瘤：细胞形态学变化无论在量和质上均不足以判读为宫颈管原位腺癌或浸润性腺癌，细胞呈玫瑰花环或腺体样结构，核质比增加，核拥挤/假复层，核增大，染色质增多，偶见核分裂。非典型子宫内膜腺细胞和倾向于肿瘤的可重复性较差，良性与非典型子宫内膜腺细胞形态学的区别主要基于核增大的程度。在判读非典型子宫内膜细胞时，临床所见和病史如宫内节育器，息肉等是非常重要的。宫颈管原位腺癌的典型细胞形态特征为柱状细胞，核增大，染色质增多、异常，假复层，可见核分裂，无肿瘤素质。
图6（a）宫颈管原位腺癌，腺细胞排列羽毛状（b-c）腺癌，NOS：细胞形成腺体样结构，核拥挤重叠，染色质增多（d-f）鳞癌，橘红色肿瘤细胞，不规则的核轮廓、核浓染，蝌蚪样特征，背景为肿瘤素质
AGC的hrHPV阳性率介于20~40%之间。KPNC报道的30岁以上女性的hrHPV阳性率为21.3%，Magee妇女医院为24.3%（75/309），与Derchain等人报告的29%类似。此外，Rabelo-Santos等人报告，在AGC或AIS的妇女中，hrHPV阳性率为43%，HPV16是最常见的类型，其次为HPV18。HPV16与鳞癌和腺癌均显著相关，而HPV18与腺癌的相关性更强。在Mulem E等人的研究中，20.3%（33/161）的AGC检测到hrHPV阳性，其中8%为HPV16/18。
细胞学AGC的组织学随访情况为：AIS（3~4%），CIN2 （9%），浸润性癌（2~3%）。AGC的CIN2 和CIN3 的即时风险在HPV阳性时为40%和26%，HPV阴性时的CIN3 即时风险为1.1%。对于非妊娠期的所有年龄段AGC和AIS患者，除非典型子宫内膜腺细胞以外，无论HPV结果如何，均建议进行阴道镜检查和宫颈管搔刮。对于35岁以上或者35岁以下有子宫内膜癌风险的女性，也建议进行子宫内膜取样。对于活检未发现组织学HSIL或原位腺癌/腺癌的AGC妇女，建议一到两年后进行联合筛查，如果随访结果有任何异常，即进行阴道镜检查。
HPV检测
共有超过140多种HPV亚型根据其对宫颈的致癌性被分为高危型和低危型。目前有5种FDA批准的HPV联合和分型检测：
（1）HC2 HPV DNA test（2001年批准），检测13种HPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）；
（2）Cervista HPV HR test，用于检测14种hrHPV和Cervista HPV16、18/45分型检测（现已退出美国市场）；
（3）Cobas 4800 HPV test（2011年批准），一种基于hrHPV DNA的PCR筛查检测，用于专门识别HPV16和18型，同时通过real-time PCRPCR检测其余12个高危类型（31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）；（4）Aptima HPV test（2012年批准），用于检测14种hrHPV，以及Aptima HPV16 18/45基因分型。（5）Becton Dickinson的Onclarity HPV test，2018批准，并于2020年批准拓展HPV基因分型，可检测HPV16、18、45、31、51、52、33 58、35 39 68和56 59 66。其中仅有Roche Cobas HPV检测和BD Onclarity HPV检测获FDA批准可用于宫颈癌一线筛查。
HPV疫苗简介
“HeLa细胞”——从死于宫颈癌的非裔美国妇女Henrietta Lack获得的体外永生宫颈癌细胞株，是HPV疫苗研发的基础。
美国免疫实践咨询委员会建议在11或12岁时接种HPV疫苗。目前有三种预防性的HPV疫苗在美国获得许可，均由非传染性的病毒样颗粒组成：九价（9vHPV，Gardasil 9，Merck&Co.2014），四价（4vHPV，Gardasil，Merck&Co.2006）和二价（2vHPV，Cervarx，GlaxoSmithKline，2007）。九价针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58，四价针对HPV6、11、16和18，二价仅针对HPV 16和18。九价HPV疫苗是美国目前唯一应用的疫苗产品。
HPV疫苗具有很强的安全性，在临床试验中除了个别报告了接种疫苗后的运动功能障碍，从未出现过任何重大不良事件。2009年，WHO首次建议在全球范围内向9~14岁的女孩接种HPV疫苗。HPV疫苗及其安全性得到了WHO和全球疫苗安全咨询小组的认可。WHO对HPV疫苗接种时间的最新建议如下：
（1）9~14岁，一到两针；
（2）15~20岁，一到两针；
（3）21岁以上，两针，间隔6个月。
该建议的目的是，性生活开始之前的9-14岁女孩是疫苗接种的主要目标人群，同时建议在可行性和经济条件允许下，为男性和老年女性等次要目标人群进行接种。
展望
在美国宫颈癌筛查正在经历从细胞学检查到联合筛查和hrHPV一线筛查方案的转变。然而，由于HPV检测的低特异性以及HPV阴性宫颈癌的存在，很多实验室仍然应用Aptima和HC2检测方法（FDA没有认证用做一线筛查）HPV，所以（HPV一线筛查临床应用很少，估计约占不足5%的市场。美国大多数医院现行的筛查方案仍然为：开始筛查年龄为21岁；21~29岁，以细胞学检查为主，ASC-US反馈性HPV检测；30~65岁，主要方法为细胞学和HPV检测联合筛查，或以细胞学为主的筛查为。最合适的方案需要临床医生、病理医生和患者共同努力，针对每个具体病例进行综合考量。[1] Wang T, Zhang H, Liu Y, Zhao C. Updates in Cervical Cancer Screening Guidelines, The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology, and Clinical Management Recommendations. J Clin Transl Pathol. Published online: Apr 21, 2023. doi: 10.14218/JCTP.2023.00004.
原文第一作者
王天南MD，PhD
美国南加州大学Keck医学院病理系助理教授
妇科，乳腺病理和细胞病理医生
主要科研方向：妇科恶性肿瘤的诊断和分类、乳腺癌妇科肿瘤的生物标记、乳腺癌临床诊断和治疗。
发表超30篇英文医学科研论文，参与撰写章节“pathology of the ovary, fallopian tube and peritoneum, springer, 2022.
中文编译
郭永真PhD
郑州大学第三附属医院病理医生
中文审阅 原文作者
赵澄泉MD
美国匹兹堡大学医学院教授妇科、乳腺病理学和细胞病理学专家，细胞病理学主任中国阴道镜及宫颈病理学会（CSCCP）首席海外医学顾问主要研究方向：宫颈癌筛查、宫颈细胞学、HPV检测等已发表医学科研论文220篇、论文摘要160篇，主编8部中文医学书籍和主审7部英文翻译书
- 本文固定链接: https://zydq.1006ss.com/?p=40558
- 转载请注明: y930712 于 中药养生知识-中草药的功效与作用 发表
