*仅供医学专业人士阅读参考
编者按
新的降糖理念强调“控糖”与“稳糖”并重。血糖稳态是在很多激素或调节系统发挥作用下而保持的。过去认为是胰岛素、胰高血糖素调节，胰岛素降血糖，胰高血糖素升血糖[1]。但近年来学界有观点认为，这2个激素调控作用直接，血糖很难稳定，可能凭借更上游的机制、物质或激素来调节这2个激素，才能发挥更平稳调控血糖的作用。葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）就是其中的“秘密武器”。本刊特邀上海市第一人民医院彭永德教授，带我们一起探寻肠促胰素GIP在血糖稳态中的机制。
国际糖尿病
正常生理状态下，人体是如何调节血糖稳态的？肠促胰素在其中起到什么作用？
彭永德教授：健康人群中，胰岛素和胰高血糖素的共同作用在维持葡萄糖稳态中发挥重要作用[1]。进餐后，血糖上升，胰腺β细胞分泌胰岛素；在胰岛素升高和胰高血糖素降低的情况下，血糖降低，有助于预防高血糖。空腹状态下，血糖下降并恢复到空腹水平时，胰腺减少胰岛素生成并增加胰高血糖素生成，提高空腹状态下的血糖水平，有助于预防低血糖[2]（图1）。
图1. 健康人中胰高血糖素和胰岛素对血糖水平的调节[2]来自肠道的肠促胰素信号，对胰岛素和胰高血糖素均具有调节作用。1964年，Elrick和Mclntyre两个研究团队均发现，肠促胰素参与调控血糖稳态，在达到相同血糖浓度的情况下，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平显著高于静脉输注葡萄糖，即肠促胰素效应[3-4]。进餐后，由十二指肠K细胞和远端小肠L细胞分泌肠促胰岛素激素GIP和GLP-1。两者均以葡萄糖依赖性方式刺激胰腺β细胞分泌胰岛素[5-6]（图2）。上世纪80年代，在人体试验中进一步证明了GIP在口服葡萄糖期间分泌增多，静脉输注葡萄糖期间分泌得不多[7]。在糖耐量正常的健康受试者中，口服葡萄糖时，肠促胰素对总体胰岛素分泌反应的贡献度约占50%~70%[3]，其中GIP发挥2/3的肠促胰素作用[6]。
图2. GIP和GLP-1以葡萄糖依赖性方式刺激胰腺β细胞分泌胰岛素[5]
所以，我们对一个疾病或生理现象的认识，需要经历从表象到机制探讨的过程才能不断深入和完善。以前我们忽视了GIP的重要肠促胰素作用，但是随着不断进行的相关机制研究，逐渐发现了GIP的作用和价值。现在，我们认识到从解剖学上、从作用反应上，GIP在对血糖调节和能量感知等方面可能发挥更早、更多的作用。*
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具体而言，在健康人体中占肠促胰素作用2/3的GIP是如何发挥作用的？
彭永德教授：GIP是一种由肠内分泌K细胞产生、由42个氨基酸组成的肽激素，在营养刺激下释放到循环中[8]，并通过与GIP受体（GIPR）结合发挥生物学效应。在胰腺内，GIP与GIPR结合后激活信号通路，分别对α和β细胞发挥一定的调节作用[9]。
首先看β细胞。GIP在胰岛β细胞中的生理作用，主要是通过与细胞表面的GIPR结合刺激胰岛素的分泌。（1）GIP促进胰岛素分泌。健康人体中，GIP呈葡萄糖依赖性促β细胞分泌胰岛素。一项在健康受试者中进行的葡萄糖钳夹试验显示，健康人体中，低血糖（平均血糖2.4 mmol/L）期间，生理浓度GIP刺激的胰岛素分泌接近于0，高血糖期间（血糖值12 mmol/L），GIP刺激使胰岛素分泌率提升1倍以上[10-11]（图3）。图3. 生理剂量GIP（实心）和生理盐水（空心）输注后的胰岛素分泌率[11]健康人体中，GIP葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌的可能机制为，GIP通过与胰腺β细胞上表达的GIPR结合发挥其促胰岛素分泌作用：GIP与GIPR结合后激活腺苷酸环化酶，升高cAMP水平，cAMP水平升高后激活蛋白激酶A（PKA），cAMP-2激活交换蛋白（EPAC2）；PKA和EPAC2参与多种细胞内通路，包括离子通道活性改变、胞浆钙水平升高和含胰岛素颗粒胞吐作用增强等，所有这些机制均有助于以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌[12]（图4）。图4. GIP促胰岛素分泌的分子机制[12]（2）β细胞功能的保护。体外研究提示GIP通过抑制细胞凋亡信号调节激酶 1（ASK1）促进β细胞存活[13]。糖尿病大鼠中观察到GIP类似物具有抗β细胞凋亡作用，或有助于改善β细胞功能[14]（图5）。
图5. 糖尿病大鼠模型中观察GIP类似物对β细胞量的影响[14]
其次，在α细胞方面，GIP在α细胞中主要通过胰高血糖素的分泌和细胞间通讯发挥生物学效应[9]。健康人中，正常血糖和低血糖期间，GIP可促进胰高血糖素的分泌。一项在健康受试者中进行的葡萄糖钳夹试验显示，高血糖期间，生理浓度的GIP对胰高血糖素分泌无影响；正常血糖和低血糖期间，生理浓度的GIP可促进胰高血糖素的分泌[11]（图6）。
图6. 生理剂量GIP（实心）和生理盐水（空心）输注后的胰高血糖素分泌[11]
在健康人的α细胞中，GIP促进胰高血糖素的分泌与血糖水平相关。此外，GIP作用于α细胞后刺激胰高血糖素分泌，间接刺激胰岛素的分泌[9]（图7）。图7. GIP在胰腺中直接和间接刺激胰岛素分泌的机制[9]
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那么，在病理条件下，GIP的生物活性有哪些变化？可能原因是什么？
彭永德教授：激素在生理作用下非常重要，但在病理作用下，如果它发生了改变，一定对血糖的稳态产生重要的影响。*在病理状态下，人体内GIP不能充分发挥健康生理状态下的功能。T2DM患者与正常葡萄糖耐量的对照受试者相比，在OGTT（口服葡萄糖耐量试验）中GIP水平无统计学差异[15]，但是，T2DM患者中GIP刺激胰岛素的分泌作用明显减弱（图8）[16]，β细胞对GIP反应性降低。这是一个核心问题。*
图8. T2DM患者中GIP刺激β细胞分泌胰岛素的作用明显减弱[16]
究其原因，可能与GIP受体的表达（动物研究）或细胞内信号传导（细胞研究）存在异常相关[17-18]。体外实验中，高葡萄糖环境下，GIP介导的细胞内信号存在异常，在≥11 mmol/L葡萄糖中培养大鼠和人胰岛，GIPR表达减少，且GIP介导的增加细胞内cAMP的能力减弱[18]。此外，在一项体外研究中，研究者使用RT-PCR测定了糖尿病和非糖尿病人胰岛供体中的mRNA水平，结果提示与非糖尿病供体（n=43）相比，糖尿病供体（n=7）胰岛中GIPR mRNA水平较低（P=0.017）[19]（图9）。
图9. 2型糖尿病患者的胰岛中GIPR mRNA的表达降低[19]
T2DM患者中，GIP的肠促胰素作用减弱，可能会导致糖代谢恶化，形成恶性循环[20]。但是，一项在T2DM患者（n=8）中进行的研究观察到，当T2DM患者改善血糖控制后，观察到GIP的促胰岛素分泌部分恢复，GIP的肠促胰素作用有所改善[21]（图10）。图10. T2DM患者胰岛素治疗前后高糖钳夹试验期间GIP输注后的第二时相（10-120min）的胰岛素分泌[21]
小 结
GIP是葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽，是生理状态下人体内主要的肠促胰素之一，对健康人体血糖的调节发挥重要作用，通过与GIP受体结合发挥生物学效应，提供2/3的肠促胰素作用[5]。健康人体中，GIP呈葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，在高血糖时刺激胰岛素分泌，低血糖时受到抑制；GIP同样呈葡萄糖依赖性刺激胰高血糖素分泌，正常血糖和低血糖期间时刺激胰高血糖素分泌，高血糖期间（12 mmol/L）无显著影响[11]。但在病理状态下，人体内GIP不能充分发挥健康生理状态下的功能，可能与GIP受体的表达（动物研究）或细胞内信号传导（细胞研究）可能存在异常相关[17-18]。然而，在T2DM患者中开展的研究提示，当血糖改善后，β细胞对GIP的反应性得到部分改善，GIP的肠促胰素作用部分改善[21-22]。*代表专家观点
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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