回顾50年前至今，癌症研究的格局已经发生了巨大变化。期间对细胞周期的调节、细胞凋亡、细胞运动、侵袭和免疫失调产生了非凡的见解，从而在癌症的诊断和治疗方面取得了重大进展。5 年生存率从 1950 年代的 35% 增加到 2017 年的 69.7%。尽管取得了这些进展，但癌症仍然是全球死亡的主要原因。 癌症生物学和遗传学的知识正在爆炸式增长，已鉴定出>1,000个基因，这些基因在肿瘤中通过反复突变或表观遗传发生改变，导致其调节和表达发生变化。肿瘤进展和转移扩散的机制，以及表面上正常但功能受损的独特起源的细胞。这些知识往往集中在癌细胞本身及其局部微环境上，使新一代机制指导的治疗药物和治疗方案成为可能，使一些患有某些形式的癌症的患者受益。令人沮丧的是，这些创新的新治疗策略中很少有对人类癌症广泛有益的，而且，由于肿瘤进化出耐药性的途径很多，但能显着延长总生存期的就更少了。 衰老是大多数肿瘤的头号预后因素，因为超过 90% 的被诊断患有癌症的患者年龄超过 50 岁。除了癌症复杂性的这一主要因素，以及可行的预防策略的途径之外，我们生活的环境，影响多达80%的人类癌症的发展。“环境”一词包括广泛的外源性因素，包括空气或饮食中的工业污染物， 以及职业或医疗暴露于有毒物质或某些类型的辐射和致病性病毒和细菌感染。它还包括所谓的“生活方式因素”：饮食、饮酒、吸烟、阳光照射和久坐不动的行为，所有这些都会影响癌症风险。值得注意的是，这些不同的环境因素通过影响上述相同的癌症标志性特征（基因组突变、代谢改变、染色体不稳定和炎症）来增加癌症风险。 未来50年癌症研究的未来方向，可能会考虑图1中未突出显示的其他主题。最突出的是生理性别在癌症易感性、发展和治疗反应中的作用。除了性激素在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌发展中的重要性外，生理性别还与一系列其他癌症类型的不同发病率有关，包括膀胱癌、肾癌和食道癌，所有这些癌症在男性中都更高。越来越多的证据支持性染色体基因效应的作用以及性激素与其他参与炎症和免疫的系统之间的串扰，效应对癌症治疗和治疗反应有明确的影响。例如，要了解为什么从不吸烟者的肺癌在女性中更常见，就需要弄清楚环境、遗传和人类行为的作用。
图1 “复杂性的乌云”冲击着癌症生物学和癌症医学的前沿
了解肿瘤的发生和进展：多步骤发生 长期以来，人们一直认识到癌症是通过逐步发生和恶性进展的，特别是通过基因组不稳定性和基因突变以及组织炎症的突出表型特征来实现。癌症遗传学告诉我们，特定调节基因（称为癌基因，其中 RAS 基因是原型）的突变是这种疾病的重要驱动因素。与肿瘤抑制基因的功能丧失突变一起，这些互补的遗传事件可以导致获得在大多数人类癌症中发现的多种癌症标志性能力。新的证据表明，整个身体表面上的“正常”组织包含大量致癌驱动事件，包括突变细胞在衰老过程中持续存在并可以作为无症状克隆扩增。这结果提示“驱动”致癌基因的突变可能是必要的，但并不总是足以发生肿瘤（图2）。
图2 癌症驱动突变与环境或内源性肿瘤启动子在癌症风险中的相互作用
Riva及其同事最近证明，许多已知或疑似的致癌物本身似乎并不会引起突变，而是可能通过刺激其他标志物（包括但不限于慢性炎症）起作用，这些标志物唤醒并触发携带潜在致癌突变的细胞的克隆扩增。暴露于环境中的化学物质——可以刺激含有此类癌基因激活突变或肿瘤抑制基因失活突变的细胞的生长。目前缺乏生物测定来评估引入环境中的现有或新化学物质的潜在“肿瘤促进活性”。预计需要绘制跨组织肿瘤发生的整个多阶段途径，以阐明环境或内源性生理启动子在携带致癌突变的预启动细胞中触发干细胞/祖细胞样特性的机制，通过不同组织和细胞类型的不同炎症/损伤途径起作用以改变克隆选择。可能作为环境肿瘤促进剂的包括但不限于微塑料、草甘膦、全/多氟烷基物质 （PFAS）、热液体和幽门螺杆菌等传染性病原体（图 2）。此外，内源性或生活方式因素，包括饮食、压力、睡眠剥夺、久坐行为和昼夜节律紊乱，其中许多因素会影响微生物组，也可能起形成作用。虽然癌症的基础可能在于突变的致癌基因和抑癌基因，但越来越明显的是，肿瘤进展涉及非突变表观遗传编程，这反映在许多肿瘤中明显的动态异质性中，因此，癌细胞和肿瘤微环境 （TME） 的不同细胞的表观基因组必然需要在所有阶段阐明。肿瘤发生和伤口愈合：一枚硬币的两面 不可否认每种人类癌症的复杂性和独特性，但癌症之间也有显着的共性。其中一些共性是普遍的——所有癌症都参与相同的细胞周期机制，并且几乎所有癌症都表现出 p53 通路失活，以及 Myc 和 Ras/磷脂酰肌醇 3-激酶 （PI3K） 通路的混杂激活。此外，特定类型或组织起源的癌症具有标志性的肿瘤/基质表型，即使由不同的致癌突变驱动，这些表型与其他器官中出现的腺癌有很大不同，即使由相同的致癌突变驱动。德沃夏克（Dvorak）提供了关于这些器官特异性肿瘤限制来源的第一个线索，他提出肿瘤是未解决的伤口，且癌症的标志与伤口愈合的标志之间存在明显的相似之处。癌症表型的主要决定因素不是它们独特的致癌突变，而是它们的起源器官/组织。相同的致癌途径正在侵入每种靶组织/细胞类型的独特内源性伤口修复程序。 这是一个强有力的概念进步。首先，它谈到了人们普遍持有的假设，即癌症的标志（炎症、免疫抑制、混杂增殖、抑制细胞凋亡等）是通过肿瘤进化选择的新生性状，因为它们有利于肿瘤进展。其次，伤口修复的主要组成部分是初始再生阶段，然后是消退阶段，这是一个离散的形态发生程序，可重组内切组织并重新确认稳态结构、细胞性和功能。肿瘤微观环境（TME)：解开和瞄准细胞生态位 癌症启动子诱导的炎症和由此产生的多步肿瘤发生与复杂的多细胞 TME 及其相关细胞外环境的阶段特异性改变交织在一起，后者逐渐与癌细胞共同进化。新出现的证据表明，与年龄、烟草暴露或环境污染物等相关的组织完整性改变（ 衰老与癌症：细胞适应性、微环境动力学和随时间推移的进化部分）可以允许携带致癌突变的正常体细胞的克隆扩增。TME显然参与调节疾病进展和调节对各种癌症疗法的反应。 TME 中的细胞生态位由不同的细胞群组成，包括癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、脉管系统、脂肪、神经细胞和细胞外基质 （ECM） 成分。每个生态位可能通过支持居住在其中的癌细胞的特定特征，以不同的方式促进肿瘤生长、侵袭和转移（图3）。例如，具有高干性潜力的癌细胞位于干细胞样生态位中，支持其自我更新和对常规疗法的抵抗力，导致疾病复发。免疫细胞生态位可以促进或抑制抗肿瘤免疫反应，从而深刻影响治疗结果。其他TME成分的空间异质性，如肿瘤基质中的成纤维细胞， 可促进纤维增生、血管生成和免疫调节。
图3 肿瘤微观和宏观环境
在转移性定植的背景下，癌症生态位的重要性尤其重要，转移细胞在播种新器官时必须重新创造一个支持性环境。转移瘤可能在原发性肿瘤切除后数年爆发，这表明，具有转移能力的细胞可以以非增殖、休眠状态存在于远处器官中。 在表征TME中的细胞生态位方面取得了重大技术进步，揭示了其动态和复杂性质。先进的成像技术、单细胞测序、空间转录组学、多重高分辨率成像技术和生态位标记策略使研究人员能够识别不同的细胞群并绘制它们在肿瘤内的空间组织。 例如，这能够识别在转移性生态位启动的早期阶段激活的组织内在再生程序， 特定肿瘤生态位固有的表型状态与某些遗传异常或原发性或转移性癌症患者之间的遗传异常，与癌症进展相关的肿瘤-基质组成变化，以及 TME 中可能与临床结果相关或预测治疗反应的特征。尽管我们预计许多肿瘤最终将适合 TME 调节，但可以想象某些癌症将被证明特别具有挑战性，例如微卫星稳定结直肠癌或胶质母细胞瘤 （GBM） 患者的肝转移。值得注意的是，这些器官也是在稳态条件下受到免疫抑制的器官，这可能为建立有效的免疫反应提供了额外的障碍。 展望未来，确定TME空间多样性的生物学基础将非常重要。缺氧、营养可用性、代谢物和 ECM 组成如何影响细胞生态位的行为。例如，了解肿瘤内不同细胞生态位之间错综复杂的相互作用对于区分促癌和限制癌症的生态位至关重要。研究这些细胞生态位的时间进化将深入了解TME在癌症进展期间和治疗干预后的演变情况。
参考文献：
Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease: Cell
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