《2023 CSCO乳腺癌诊疗指南》已正式颁布，指南的病理学诊断及分子分型等部分中作了相应增加（红字标识），旨在为临床诊疗提供更多依据。 一、早期乳腺癌确诊检查1.乳腺磁共振（MRI）检查可用于分期评估，以确定同侧乳腺肿瘤范围、多灶及多中心性肿瘤，或在初诊时筛查对侧乳腺肿瘤；有助于评估手术治疗前后的肿瘤范围及疗效评估；有助于在制订手术计划前评价肿瘤对周围软组织的浸润情况，并且帮助判定能否行保乳手术；有助于发现一些其他检查未发现的隐匿性肿瘤。需要注意，乳腺MRI敏感性高，但存在一定假阳性，为了避免非必要手术，对可疑病灶建议先行穿刺活检，明确肿物性质，再行后续治疗。2.治疗前原发灶和区域淋巴结的病理学检查至关重要，推荐在影像引导下行空芯针穿刺，可提高活检准确性。部分难以穿刺的散在钙化灶等情况或影像学不可见的肿物，可选择肿物切取活检。一些簇状分布的可疑钙化灶，可采取X线引导下金属丝或放射性粒子定位性病灶切除活检，术后需X线确认是否完整切除钙化灶。3.建议对肿大淋巴结进行病理学检查，首选空芯针活检；但淋巴结较小、难以操作时，可选择细针穿刺。当然，原发灶已经明确诊断为乳腺癌的患者，若仅为明确腋窝淋巴结分期，也可考虑细针穿刺。4.建议对确诊乳腺癌的患者行胸部CT检查，特别是肿瘤分期较晚，具有高复发危险因素的患者。5.建议对确诊患者先行腹部超声检查，怀疑脏器转移时再行腹部CT或MRI检查。6.骨放射性核素扫描（ECT）是常用的骨转移初筛方法，其灵敏度高，但特异度较低、无法显示骨破坏程度。推荐用于乳腺癌出现骨痛、发生病理性骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛，也可用于局部晚期、病情发展迅速、三阴性、HER-2阳性乳腺癌的常规检查。7.PET/CT可以在临床早期发现异常信号，有着较高的灵敏度和特异度，能有效地协助诊断，特别是在局部晚期或转移性患者中，应常规推荐。但对于临床Ⅰ、Ⅱ期的低风险患者，并不常规推荐PET/CT。 二、病理学诊断1.组织学病理检测标本包括粗针穿刺活检标本、真空辅助微创活检标本、乳腺肿物切除标本、保乳切除标本、全乳切除标本（包括单纯切除术和改良根治术）、前哨淋巴结活检标本及腋窝淋巴结标本。标本的固定、取材和大体描述规范详见《肿瘤病理诊断规范（乳腺癌）》。2.浸润性乳腺癌的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，如肿瘤大小、组织学类型、组织学分级、有无脉管侵犯、有无合并原位癌、切缘和淋巴结情况等。若为新辅助治疗后乳腺癌标本，则应对治疗反应进行评估。3.浸润性癌和原位癌混合存在时，需明确浸润灶的范围、浸润灶最大径。4.组织学类型参照《WHO乳腺肿瘤分类》，某些组织学类型的准确区分需行免疫组化检测后确认。组织学分级参照“乳腺癌组织学分级（Nottingham分级系统）”。5.当肿瘤累及皮肤、乳头或骨骼肌时，需报告侵犯程度。①皮肤：不存在皮肤；存在皮肤且未受侵；浸润性癌侵及真皮或表皮，无皮肤溃疡；浸润性癌侵及真皮或表皮，并伴有皮肤溃疡（分类为pT4b）；表皮存在浸润性癌的卫星灶（与浸润性癌不相邻）（分类为pT4b）。②乳头（包括乳晕复合体）：不存在乳头组织；DCIS未累及乳头表皮；DCIS累及乳头表皮（乳头Paget病）。③骨骼肌：不存在骨骼肌；骨骼肌未受侵；肿瘤侵及骨骼肌；肿瘤侵及骨骼肌和胸壁（分类为pT4a）。6.多基因表达谱检测可为临床病理分型提供信息，已有大量循证医学数据证实其在乳腺癌预后评估和疗效预测中的作用。目前国际上常用的多基因表达谱检测包括21基因（Oncotype Dx®）、70基因（MammaPrint®）、50基因（Prosigna®）、12基因（EndoPredict®）、28基因（RecurIndex®），以及乳腺癌指数（breast cancer index，BCI）等。7.乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）通过同源重组修复途径对DNA双链进行修复，其蛋白功能缺陷会影响基因组的稳定性，从而引发癌症，且在三阴性乳腺癌中BRCA1/2基因的突变率明显增高，约10%~20%的三阴性乳腺癌患者携带BRCA1/2基因突变。BRCA1/2突变的检测在乳腺癌的遗传风险评估、治疗选择等方面具有重要意义。 三、分子分型随着驱动基因重要性的不断增强，根据患者是否有基因突变，激素受体和细胞分子状态将乳腺癌分为四个亚型：Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型和三阴型（Basal-like型）。1.HER-2检测参考我国《乳腺癌HER-2检测指南（2019版）》和《靶向HER2乳腺癌临床诊疗专家共识（2023版）》。应当对所有乳腺浸润性癌进行HER-2状态检测。HER-2的检测须在资质合格的病理实验室进行免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测或原位杂交（in situ hybridization，ISH）检测。复发转移性乳腺癌患者，应尽量再检测HER-2，以明确转移灶HER-2状态。对于乳腺多灶/多中心性浸润性癌，建议对每个肿瘤灶均进行HER-2状态评估，特别是存在不同的组织学类型和分级时。HER-2具体判读方法如下。2.对于HER-2/CEP17<2.0，平均HER-2拷贝数/细胞≥6.0的病例，研究显示，若采用第17号染色体上的其他探针替代CEP17，此组病例中相当一部分的检测结果转变为HER-2/第17号染色体替代探针的比值>2.0，平均HER-2拷贝数/细胞≥6.0。此组特殊人群宜有更多循证医学依据的积累。3.对于HER-2/CEP17≥2.0，但平均HER-2拷贝数/细胞<4.0的病例，在现有临床试验数据中，缺乏充分依据显示此部分患者能从抗HER-2靶向治疗中获益，对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据。4.基于HER-2低表达患者可能从新型抗体偶联药物治疗中获益，且已有临床研究正在进行。鉴于HER-2蛋白低表达及阳性表达异质性对于患者治疗及预后有重要意义，推荐在IHC HER-2结果中报告：①细胞膜完整或不完整；②染色强度；③浸润肿瘤细胞的阳性百分比，建议在每次染色过程都加入阳性和阴性对照。目前没有足够的证据建议如何对IHC 0和IHC 1+不明确的病例进行分类。HER-2 0和1+难以区分时可参考临床研究，引入HER-2超低表达（0<评分<1）的分类方式为临床医师提供参考。建议对IHC 0和IHC 1+之间的病例应由2名病理医师进行判读，并根据当前的指南尽可能将其分类为IHC 0或IHC 1+。5.参考2020版ASCO/CAP指南对ER和PR检测进行判读，ER、PR免疫组织化学检测的阳性阈值≥1%，阳性应报告肿瘤细胞的染色强度和所占百分比，新增ER弱阳性亚组。ER具体判读标准如下。经验证的IHC检测是预测内分泌治疗获益的推荐标准检测方式。注意评估ER表达与组织学表现的一致性。建议使用扁桃体组织或宫颈组织作为外对照。此外，严格遵守SOP以提高ER弱阳性亚组检测结果的准确性和可重复性，以避免假阴性。6.专家普遍认同PR是重要的乳腺癌预后指标，建议将PR 20%阳性作为Luminal A型和Luminal B型的临界值。7.应对所有乳腺浸润性癌病例进行Ki-67的检测，并对癌细胞核中阳性染色细胞所占的百分比进行报告，阳性定义为浸润癌细胞核任何程度的棕色染色。2021年“乳腺癌Ki-67国际工作组评估指南”推荐采用标准化“打字机”视觉评估法进行判读，要有严格的质量评估保证和质控体系，确保分析的有效性，并指出当Ki67表达水平≥30%时，可指导患者的临床治疗决策及预测作用。 四、PD-L1在乳腺癌中的评估临床研究显示PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂疗效相关，PD-L1表达水平的准确评估将会影响患者的后续治疗。良性的扁桃体组织是一种理想的外部对照组织，可作为PD-L1伴随诊断的阳性和阴性对照组织。染色正常时，隐窝上皮应呈现强染色，生发中心滤泡巨噬细胞则显示为弱至中等染色，内皮、成纤维细胞以及表面上皮的PD-L1表达应为阴性。报告中应标明所检测平台、抗体克隆号及评分方式，具体评分方式如下。肿瘤间质相关免疫细胞，与肿瘤在同一20×视野下的淋巴、巨噬细胞。不直接与肿瘤反应相关的单核炎症细胞应被排除。 五、肿瘤浸润淋巴细胞在乳腺浸润性癌中的评估肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltrating lymphocytes，TILs）的评估可以提供三阴性乳腺癌重要预后信息，也可能在预测治疗反应方面有价值。分为间质TILs（stromal TILs，sTILs）和瘤内TILs（intratumoral TILs，iTILs）。乳腺癌临床实践中推荐报告sTILs。临床研究显示TILs可以预测三阴性乳腺癌及HER-2阳性乳腺癌患者的治疗疗效，建议常规报告早期TNBC样本的TILs定量评估。具体评估标准如下。1.间质TILs的百分比是半定量参数，需要充分考虑淋巴细胞的分离生长模式。即“100%间质TILs”的概念中，单个淋巴细胞之间可以有空白区域。2.虽然越来越多的数据表明树突状细胞和巨噬细胞等其他单核细胞可能功能上有重要意义，但目前仍不建议对其进行定量评估。3.推荐优先选择术后的标本评估，活检标本用于新辅助治疗前的评估。4.浸润性肿瘤边界（IM）定义为以机体正常组织与癌巢分界为中心的区域，范围为1mm。 六、乳腺癌新辅助治疗后病理评估1.Miller&Payne评估系统乳腺癌新辅助治疗后病理评估，目前国内常用Miller&Payne系统评估原发病灶。该系统主要通过比较治疗前空芯针穿刺与治疗后的手术标本，针对新辅助治疗后乳腺原发灶残余浸润性肿瘤的细胞丰富程度进行评估，具体判读依据如下。2.RCB（residual cancer burden）评估系统RCB系统是国际乳腺协作组推荐评估新辅助治疗疗效的另一种方法，适用于不同亚型乳腺癌治疗后的病理评估。根据乳腺原发灶残余肿瘤范围（mm×mm）、残余肿瘤的细胞密度（%）、原位癌所占比例（%）、阳性淋巴结枚数和淋巴结转移癌最大径（mm）可获得RCB指数及对应的RCB分级，RCB系统已通过长期数据的临床验证，可同时评价新辅助治疗后的乳腺肿瘤及淋巴结状况，是一种可以量化残余肿瘤的评估系统。RCB具体分级如下。建议将pCR定义为乳腺原发灶无浸润性癌（可存在导管原位癌）且区域淋巴结阴性，即原发灶MP5级且淋巴结阴性，或RCB分级0级。若新辅助治疗后仅淋巴结内存在孤立性肿瘤细胞则不算淋巴结阴性，不属于pCR。ypTNM分期，ypT的分期依据是残余浸润癌的最大病灶，ypN的分期依据是残余转移癌的最大病灶，治疗后形成的纤维组织和坏死成分不计入ypN的分期。根据ypT、ypN和ypM的不同组合，将新辅助治疗后的肿瘤归入不同的yAJCC分期组别。因此，AJCC也可作为新辅助治疗后的评估系统。参考文献及书籍：中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2023[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2023.
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