原创 段金楠 盛吉芳 等 中国微生态学杂志 2021-12-01 16:17 发表于辽宁
维生素D是一种人体必需的脂溶性维生素，其进入人体后可通过两次羟化作用转化为有活性的1,25-(OH)2D3形式，活化的维生素D可通过与维生素D受体（VDR）相结合发挥多种活性作用。免疫调节是维生素D的重要作用之一，研究表明免疫细胞自身可表达lα-羟化酶活化维生素D，活化的维生素D进一步与免疫细胞VDR结合发挥对固有免疫与获得性免疫的调节作用。通过免疫调节，维生素D可对免疫相关性疾病产生重要影响，大量文献表明维生素D是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化等免疫相关疾病的重要影响因素。自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AILD）是免疫相关疾病，其主要可分为原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、重叠综合征和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎5种类型。近年来随着检测手段的提升，AILD检出率逐年升高，逐渐成为慢性肝病领域的研究热点之一，但维生素D在不同类型ALID中的作用以及补充维生素D是否对患者有益尚无定论。
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1 维生素D的免疫调节作用
1.1 维生素D与单核-巨噬细胞 单核-巨噬细胞是固有免疫的重要细胞成分，维生素D可促进单核细胞分化为成熟的巨噬细胞，诱导单核-巨噬细胞杀伤病原微生物。单核-巨噬细胞表达Toll样受体（TLR），TLR被病原体相关分子模式（PAMP）激活导致VDR和1α羟化酶表达上调，促进局部25-(OH)D3羟化成1,25-(OH)2D3。1,25-(OH)2D3通过促进cathelicidin 抗菌肽（CAMP）的激活、上调有丝分裂原激活的激酶磷酸酶1（MKP-1）和下调单核细胞中TLR2和TLR4产生抗炎作用。此外，维生素D也通过激活并增强单核-巨噬细胞的氧化反应，促进细胞内活性氧及自由基的释放，破坏病原微生物的细胞结构，清除机体内的病原体。
1.2 维生素D与树突状细胞 树突状细胞（DCs）可识别和加工处理抗原，并且以抗原肽-主要组织相容性复合物（MHC）分子复合物的形式将抗原肽呈递给T细胞，从而发挥免疫功能。维生素D可促进DCs产生耐受性表型，耐受性的DCs不仅降低MHCⅡ和共刺激分子如CD86、CD80和CD40等在细胞表面上的表达，还可减少白细胞介素-12（IL-12）和TNF-α的分泌，增加IL-10的产生。此外，维生素D也可上调DCs表面免疫球蛋白样转录物（ILT）和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，诱导调节性T细胞及自身反应免疫性T细胞的凋亡。然而也有研究发现维生素D可在单核细胞分化为DC过程中促进IL-6、IL-1β和IL-23等促炎因子分泌，并推动特定功能T细胞产生分化。因此，维生素D可能通过复杂的平衡机制调节免疫反应。
1.3 维生素D对自然杀伤（NK）细胞的影响 NK细胞在固有免疫及特异性免疫中均发挥免疫功能，不需要免疫记忆和抗原刺激即可在免疫反应早期阶段对抗病原体和恶性肿瘤。目前关于维生素D与NK细胞功能的关系具有矛盾性，有报道称维生素D3抑制NK细胞的活性，而Lee等实验表示补充维生素D可增强正常小鼠NK细胞的活性，从而调节固有免疫，但在肥胖小鼠中未能观察到NK细胞活性的增强。
1.4 维生素D对T细胞的特定作用 T细胞在AILD的获得性免疫反应中扮演重要的角色，Treg细胞与Th细胞共同参与人体免疫平衡的建立。维生素D可通过直接刺激T细胞或间接影响抗原呈递细胞（APC）的表型，促进T细胞成熟分化，抑制炎症细胞因子的分泌，调节AILD的获得性免疫反应及减轻机体炎症损伤，影响疾病的发生发展。
1.4.1 维生素D与Th细胞 Th细胞均表达CD4+，初始CD4+T细胞受刺激后主要分化成Th1、Th2和Th17细胞，而且VDR在CD4+T细胞激活后增加。CD4+T细胞是1,25-(OH)2D3 直接作用靶标，维生素D3可抑制Thl细胞IFN-γ、TNF、IL-2 和IL-6产生，并通过抑制Th17 相关细胞因子和转录因子如IL-17A、IL-17F、RORC和CCR6的产生来抑制Th17的激活分化。在Th2细胞中，维生素D3促进Th2细胞的IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等抗炎细胞因子的分泌。同时维生素D3也可促进Th1向Th2转换。
1.4.2 维生素D与Treg细胞 Treg细胞在维持免疫稳态和自我耐受方面起着至关重要的作用。维生素D既可通过调控细胞因子的表达产生耐受性树突状细胞，进而促进T细胞向Treg细胞转化，也可直接作用于CD4+CD25+T细胞，促进Foxp3+Treg的增殖和免疫抑制功能。
1.5 维生素D对B细胞的特定作用 B淋巴细胞分化为浆细胞和记忆B细胞，是重要的抗原递呈细胞。维生素D可直接特异性结合B细胞表面的VDR抑制B细胞的增殖分化及免疫球蛋白的产生，并在相关刺激下，维生素D诱导活化B淋巴细胞发生凋亡，从而抑制抗体介导的自身免疫性疾病的进展。维生素D还可上调B淋巴细胞的抗炎细胞因子（IL-10和CCR10）产生，从而产生免疫调节作用。
2 免疫反应与自身免疫性肝病的关系2.1 免疫反应与原发性胆汁性胆管炎 获得性免疫反应是原发性胆汁性胆管炎（PBC）主要的发病机制，当线粒体PDC-E2亚基丧失免疫耐受时，抗线粒体抗体（AMA）将靶向识别胆管上皮异常PDC-E2亚基，形成抗原-抗体复合物，导致胆管上皮细胞受损。此外，肝内免疫反应失调也可导致患者胆道受损，研究表明PBC患者胆道系统中存在包括CD4+T细胞、CD8+T细胞和Th17细胞在内的多种促炎T细胞的升高以及Treg细胞与滤泡调节性T细胞的下降，后者会导致对异常免疫调节能力的下降，从而不能抑制自身免疫对胆道的攻击。
2.2 免疫反应与原发性硬化性胆管炎 已有证据表明原发性硬化性胆管炎（PSC）患者胆道中存在大量T细胞浸润，CD8+和CD4+T细胞均被证明参与胆道纤维化，但T细胞亚群的组成成分分析结果并不一致。Liaskou等在体外实验中证实CD28-T细胞加重PSC患者肝损伤，但这种损伤可被维生素D缓解。因此深人研究PSC患者T细胞亚型及其与维生素D的关系可能有助于PSC的治疗。
2.3 免疫反应与自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎（AIH）免疫耐受失衡的确切机制尚未明确，但大量证据表明遗传易感性、分子模拟和调节性-效应性免疫失衡是疾病发生发展的主要因素。从免疫微环境而言，AIH患者同样存在Treg细胞的下调与Th17细胞的上调，并且在Treg细胞亚组中发现大量免疫平衡功能低下的CD127 Treg细胞，这些改变被证明与AIH患者疾病严重程度以及治疗反应相关。
3 维生素D在自身免疫性肝病中的治疗作用
熊去氧胆酸（UCDA）是针对PBC治疗的一线药物，可改善患者生存率，然而30%～40%患者对UCDA无生化反应。研究表明维生素D缺乏会降低PBC患者对UDCA的应答率，增加死亡或肝移植风险。陈小君等发现相对于仅口服UDCA组，联合维生素D与UDCA治疗组可提高UDCA应答率，提升肝功能的改善程度。此外，联合口服维生素D不仅提高UDCA应答率，还有助于维持肠黏膜屏障功能。但目前指南仅推荐PBC患者口服维生素D用于治疗骨质疏松，维生素D的补充是否可直接缓解患者症状，改善远期预后尚无充分临床研究。
免疫抑制剂疗法是AIH的重要治疗方法，其中泼尼松联合硫唑嘌呤治疗是AIH治疗的一线标准方案，但存在20%以上的患者对该方案的应答不佳或不耐受。Zhang等实验证明维生素D可通过刺激糖皮质激素，诱导丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）表达上调，增强糖皮质激素对LPS诱导的IL-6的抑制作用，从而增强人外周血单个核细胞对糖皮质激素的应答，因此理论上可以通过补充维生素D来改善患者对糖皮质激素的反应，降低糖皮质激素剂量需求。此外Ebadi等发现严重的维生素D缺乏症（维生素D<25 nmol/L）与AIH治疗无反应和疾病进展等不良事件密切相关，因此严重的维生素D缺乏症是AIH的预后生物指标，补充维生素D可能使该类患者获益。
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