先森君：2022年12月世界卫生组织（WHO）更新了耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）治疗指南，提出了两项新的治疗建议。然而，要想顺利推广新建议，仍有一些问题有待解决。一篇发表于《International Journal of Infectious Diseases》的报道，总结了MDR/RR-TB短程和长程治疗方案的主要适应症和禁忌症。
耐药结核病治疗指南的更新：一个转折点
研究背景
耐药结核病（DR-TB）仍然是一个全球范围内的重大健康威胁。2022年WHO更新了MDR/RR-TB治疗指南，提出了两项新的治疗建议。一个是在MDR/RR-TB患者中使用的6个月的BPaLM方案，由贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺（600 mg）和莫西沙星组成，而不选用9个月甚至是18个月的治疗方案；另一个是对没有氟喹诺酮类药物（FQ）耐药的MDR/RR-TB患者使用9个月的全口服短程方案，而不选用18个月的长程方案。某些情况下，长程方案仍然是一个有效的选择（建议不变）。表1总结了每种治疗方案的主要适应症和禁忌症。表1 MDR/RR-TB短程和长程治疗方案的适应症/禁忌症
6个月治疗方案
基于TB-PRACTECAL和ZeNix试验证据，指南制定小组（GDG）得出结论，BPaLM方案比目前MDR/RR-TB长程治疗方案更值得推荐。强烈鼓励进行FQs的药敏试验（DST），不延迟BPaLM方案的启动；如果在采用BPaLM方案后出现FQs耐药，应停用莫西沙星，继续采用BPaL（不含莫西沙星）治疗方案。对于FQs无耐药的MDR/RR-TB患者，与目前推荐的9个月治疗方案（包含4个月乙硫异烟胺或2个月利奈唑胺），以及18个月的长程方案相比，BPaLM方案更值得推荐。
以BPaL为基础的6个月方案中（BPaL、BPaLM以及含氯法齐明的BPaLC方案），BPaLM方案因其更高的治疗成功率，更低的失败或复发率，更少的耐药性以及不良事件，成为治疗首选。BPaLM方案适用于所有伴或不伴有艾滋病毒且既往暴露于贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺少于1个月的MDR/RR-TB患者。如果确认或疑似对贝达喹啉、利奈唑胺或普托马尼耐药，患者则应停止BPaLM/BPaL方案治疗，转而接受长程方案。
在BPaLM整个方案中，利奈唑胺的每日最佳剂量为600 mg。但是GDG认为，可以将利奈唑胺的每日剂量调整至300 mg，以减轻毒性。同时，GDG建议将BPaLM的治疗时间标准化为6个月（26周），如果痰培养在4至6个月间呈阳性，可以考虑延长至9个月（39周）。
9个月全口服方案
对于MDR/RR-TB患者，不适用BPaLM方案且对FQs无耐药的另一种治疗方案是9个月含贝达喹啉的全口服方案。包括（i）强化期：贝达喹啉联合FQs（左氧氟沙星或莫西沙星）、乙硫异烟胺（或利奈唑胺，每日600 mg）、乙胺丁醇、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和氯法齐明）；（ii）持续期：FQs、氯法齐明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。强化期预计为4个月（贝达喹啉通常为6个月，利奈唑胺为2个月），但在治疗第4个月末未见细菌学转阴时，强化期可延长至6个月，而持续期仍为5个月。因此，如果延长，整个疗程可能持续11个月，而不是9个月。两种方案如下：4-6 Bdq（6m）-FQ-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 FQ-Cfz-Z-E和4-6 Bdq（6m）-Lzd（2m）-FQ-Cfz-Z-E-Hh/5 FQ-Cfz-Z-E。所有年龄段的儿童MDR/RR-TB患者均可进行9个月全口服方案治疗。对于之前未接受过二线治疗（包括贝达喹啉）的患者，以及不适合6个月BPaLM/BPaL方案的新诊断患者，9个月全口服方案是首选的方案。但是，广泛肺疾病、重度肺外、中枢神经系统、粟粒性和骨关节结核仍推荐使用长程方案治疗。
MDR/RR-TB长程治疗方案
指南的最后一章节是根据WHO药物分组A、B和C为基础，组成的长程方案（18-20个月）。当不能使用BPaLM/BPaL或9个月全口服方案时，仍可考虑该方案，与2020年指南相比无变化。（如重度肺外结核病；对BPaLM/BPaL方案（莫西沙星除外）或9个月全口服方案的关键药物额外耐药；对短程方案无应答；对6个月或9个月方案的药物成分不耐受；孕期和哺乳期女性或14岁以下儿童）。长程治疗，特别是全口服方案，应根据DST和治疗史进行个性化调整，强化期至少包含4种可能有效的TB药物（3种A组药物，至少1种B组药物），持续期至少使用3种药物。若A组和B组药物不足以组成有效方案，则加入C组药物。由于治疗时间长和潜在的副作用，GDG认为将药物负担降低到最低有效水平是最小化治疗失败风险的最佳策略。长程方案的总持续时间为18-20个月（培养转化后的15-17个月），可根据治疗反应进行修改。所有治疗方案（BPaLM、BPaL、9个月和长程方案）均可安全推荐用于HIV感染者，并仔细评估药物相互作用和CD4 细胞计数< 100/mm3的患者。
讨 论
新的DR-TB治疗指南明确推动了对大多数MDR/RR-TB患者采用短程的全口服治疗方案。现有数据表明，6个月的BPaLM/BPaL方案在广泛的肺部和肺外（中枢神经系统结核、粟粒性结核和骨关节结核除外）MDR/RR-TB患者中也能取得成功，这是迄今为止提出的最短方案。虽然BPaLM/BpaL治疗方案非常有前景，但为了使其顺利推广，有些问题需要尽快解决。首先，药敏试验和二线药物仍然是国家结核病项目的主要问题，全球MDR/RR-TB患者中只有三分之一登记接受治疗。应普及FQs快速DST，以选择适当的方案，避免在出现耐药性时使用潜在毒性药物。此外，贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺的高成本以及一些国家获得普托马尼困难，限制了许多患者使用这些药物。不仅在资源匮乏的国家，而且在中收入和高收入国家也是如此，应尽快解决这些问题。
除诊断和治疗能力外，还有一些应用方面的问题需要明确：（i）BPaLM只考虑使用莫西沙星，而不考虑左氧氟沙星，需要进一步的研究证明左氧氟沙星是否可以作为相同结果的安全替代品；（ii）GDG允许将每日利奈唑胺剂量减少至300 mg，以减轻利奈唑胺相关副作用（贫血、周围神经病变），研究认为只有在有治疗药物监测和最低限度抑制能力的情况下，才应减少剂量；（iii）需要证据明确在药物中断或早期停药的情况下，是否可以在没有利奈唑胺的情况下继续使用BPaLM/BPaL以及如何使用，或者是否应该停止整个方案；（iv）如果在第4至6个月间痰培养阳性，6个月的BPaL治疗方案可延长至9个月。BPaLM不应延长超过6个月。尽管BPaLC方案的可用数据有限，但在FQs耐药的情况下，可以考虑在BPaL中添加氯法齐明以强化方案并防止贝达喹啉耐药的发生。未来，BPaLM/BPaL方案在指导国家结核病项目中十分重要。更新的DR-TB治疗指南代表了MDR/RR-TB治疗发展的一个转折点，提供了多种全口服、更短、以患者为中心的治疗选择，并为建立一个更可接受、更公平有效的新管理模式奠定了基础。迫切需要加强能力建设、提高诊断能力、采取行动确保获得新药和短程方案的可及性，扩大MDR/RR-TB治疗的覆盖范围，并在全球范围内落实新指南的实施。
文献来源：
Vanino E, et al. Update of drug-resistant tuberculosis treatment guidelines: A turning point. International Journal of Infectious Diseases, Mar 12, 2023.
DOI：10.1016/j.ijid.2023.03.013.
EM-131021 Approved Date 2023-05-15
仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播;本内容仅供Janssen pro平台内阅读，严谨转发。
END
- 本文固定链接: https://zydq.1006ss.com/?p=28446
- 转载请注明: y930712 于 中药养生知识-中草药的功效与作用 发表
