病史介绍
40岁女性患者，1月前体检发现左侧附件包块。
大体所见
左附件切除标本，左输卵管上附灰白包块一枚，体检：5cm×2cm×1.5cm，切面呈结节状，灰黄、质中，局部呈囊性，囊内充黄色清亮液体，囊内壁光滑，囊壁厚约0.1cm。
图1A
肿物大体如图所示。
光镜所见
图2A
卵巢间质内可见上皮样细胞呈不规则巢团状分布，与卵巢间质界限分明。
图2B
部分巢团可见囊性变，囊内含嗜酸性分泌物。
图2C
纤维性间质，局部伴玻璃样变。
图2D
囊性变区域，部分囊腔内衬覆移行上皮，部分上皮黏液性化生。
图2E
高倍镜下，可见细胞形态温和，胞浆较丰富，核呈卵圆形，个别细胞可见纵行核沟（圆圈标注），未见核分裂象。
免疫组化
CK7（ ），GATA3（ ），P63（ ），S100P（ ），PAX8（-），CK20（-）
图3
不规则细胞巢CK7阳性表达
图4
不规则细胞巢GATA3阳性表达
图5
不规则细胞巢P63阳性表达
图6
不规则细胞巢S100P阳性表达
图7
不规则上皮细胞巢不表达PAX8
图8
不规则上皮细胞巢CK20阴性表达病理诊断：卵巢良性Brenner瘤。
讨论
卵巢Brenner瘤是位于致密纤维瘤基质内，由温和的移行/尿路上皮细胞巢组成的肿瘤。其组织学起源尚未明确，部分学者认为其来源于卵巢表面具有多向分化潜能的生发上皮，大部分学者认为其可能来源于输卵管腹膜连接处的Walthard细胞巢。Brenner瘤可发生于任何年龄，好发年龄为40-60岁，以绝经后妇女居多，约80%的患者年龄超50岁。病变大多发生于单侧卵巢（80%），以左侧卵巢多见，年龄越大恶性可能越大。卵巢Brenner瘤的临床症状与其他上皮性卵巢肿瘤相似，最常见的是腹部肿块及腹胀，其次是腹痛和绝经后阴道出血，而部分患者无明显临床症状。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）根据增殖及侵袭能力将其分为良性、交界性及恶性3种类型，最常见的为良性，恶性占比不超过5%。
良性Brenner瘤
镜下，密集的纤维样基质中可见椭圆形至不规则的移行/尿路上皮细胞巢状分布。巢中央常见微囊，富含嗜酸性或黏液性物质，囊内壁可衬覆移行、黏液或纤毛上皮。核分裂象罕见。常见黏液性化生、局灶性或广泛性钙化，间质可见玻璃样变。细胞呈圆形或卵圆形，无明显异型性，常有纵行核沟，可见小核仁。
交界性Brenner瘤
镜下，肿瘤类似于低级别乳头状尿路上皮癌，但上皮细胞增殖程度明显超过良性Brenner瘤。细胞巢大小不一，层次增多，细胞轻度异型性，无间质浸润。
图9A
低倍镜下，交界性Brenner瘤呈内生性、带状、乳头状生长模式。（图源于参考文献3）
图9B
中倍镜下，交界性Brenner瘤细胞层次增多，细胞呈轻度异型性。（图源于参考文献3）
恶性Brenner瘤
镜下，细胞呈高级别核特征，表现为细胞核增大，有明显多形性，细胞核深染，染色质分布不均，出现病理性核分裂象为特征。识别间质浸润是诊断的关键，因为Brenner瘤为纤维上皮性肿瘤，背景为致密的纤维瘤样背景，且肿瘤细胞巢呈不规则形，易造成假浸润图像。恶性Brenner瘤的间质为癌性间质，有促结缔组织增生性间质反应，与周围相对正常的间质比较，其纤维结缔组织增生更显著，排列杂乱，肿瘤细胞巢破坏周围间质，使其不连续，肿瘤细胞巢周围常有空白间隙围绕。恶性Brenner瘤都伴有良性或交界性Brenner瘤，如果缺乏良性或交界性Brenner瘤成分，则更可能是高级别浆液性癌或子宫内膜样癌伴移行细胞样分化。
图10A
低倍镜下，恶性Brenner瘤呈实性片状、乳头状生长。（图源于参考文献3）
图10B
中倍镜下，瘤细胞呈假腺样排列，细胞异型性显著。（图源于参考文献3）最新研究表明，在恶性Brenner瘤发病机制的遗传模型中，CDKN2A缺失和PIK3CA突变可能发生在良性Brenner瘤向交界性Brenner瘤转化的早期，但在交界性Brenner瘤逐步进展为恶性Brenner瘤的过程中，与尿路上皮癌类似，与FGFR3或MDM2/P53基因改变相关，表明疾病的晚期进展可激活两种不同的信号通路（见图11）。
图11
恶性Brenner瘤发病机制如图所示（图源于参考文献4）良性、交界及恶性Brenner瘤的免疫组织化学标记结果类似，ER、PR可呈阳性或者阴性，GATA3、CK5/6、CK7、p63均为阳性，p53通常为野生型，如为突变型，应除外高级别浆液性癌后，则考虑恶性Brenner瘤，WT1、PAX2和PAX8通常阴性表达，CK20仅局灶性表达。P16仅在良性病变中表达，而在交界性和恶性病变中表达缺失。此外，Cyclin D1、EGFR、Ki-67的表达量与卵巢Brenner瘤的恶性程度呈正相关。
鉴别诊断
1、成年型粒层细胞瘤
临床多伴有雌激素增高的临床表现，镜下瘤细胞有核沟及微囊结构，形成Call-Exner小体，缺乏衬覆上皮；而Brenner瘤有上皮细胞巢，周围致密的纤维，并且粒层细胞瘤免疫组化α-inhibin和calretinin阳性表达、EMA阴性表达。
2、转移性尿路上皮癌
卵巢原发的恶性Brenner肿瘤应与转移性尿路上皮癌鉴别，前者镜下须伴有良性或交界性Brenner瘤成分，并与之有移行，恶性Brenner瘤CK20阴性，而尿路上皮癌CK20阳性，临床病史对鉴别诊断也很有帮助。
3、高级别浆液性癌和子宫内膜样癌
缺乏良性或交界性Brenner瘤成分，免疫组织化学标志物p63、CK5/6、波形蛋白、p16和p53等有助于鉴别诊断。
参考：
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参考文献
1、倪海春,李莉,谢永辉,田青青,章宏峰.卵巢Brenner肿瘤的临床病理分析[J].临床与病理杂志,2022,42(03):526-532.
2、万桃,俞萍源,邢义涓,王黎,杨永秀.卵巢Brenner瘤研究进展[J].国际妇产科学杂志,2023,50(01):20-25.
3、Female Genital Tumours, WHO Classification of Tumours, 5th Edition.
4、Lin DI, Killian JK, Venstrom JM, Ramkissoon SH, Ross JS, Elvin JA. Recurrent urothelial carcinoma-like FGFR3 genomic alterations in malignant Brenner tumors of the ovary. Mod Pathol. 2021;34(5):983-993.
作者
苟晨靓
西临床病理科 住培医师
审校
杨丽 副主任医师
西临床病理科讲师，住培责任导师
陕西省抗癌协会第一届肿瘤分子分型专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤第六届病理专业委员会肺癌病理学组委员
陕西省抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
陕西省抗癌协会胃肠道间质瘤专业委员会委员
陕西省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
陕西省医师协会肝病专业委员会委员
中国医学装备协会病理装备分会第二届《诊断部》秘书
本文系NGDP新病理团队撰写 #artContent h1#artContent p img#artContent table
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