文章来源：中华糖尿病杂志, 2025, 17(7): 786-800.
作者：《糖尿病肾脏病早期筛查与管理专家共识》编写组
通信作者：杨金奎，北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科，北京100730，Email：[email protected]
摘要
糖尿病肾脏病（DKD）是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病，是糖尿病患者常见且严重的慢性并发症之一，也是导致终末期肾病（ESKD）的主要原因。尽早准确地诊断DKD并评估其进展风险，对于糖尿病患者的分类管理与个性化治疗具有重要的临床意义。目前，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和估算肾小球滤过率（eGFR）是 DKD 诊断的主要依据。随着分子生物学技术的发展，探索具有更高灵敏度和特异度的新型生物标志物对 DKD的早期筛查及预后评估具有重要的临床应用价值。为了帮助临床医师和其他医疗专业人员更好地识别和管理DKD，国内多位糖尿病和肾脏病领域专家组成《糖尿病肾脏病早期筛查与管理专家共识》编写组，参考国内外最新的研究成果和指南，结合我国的实际情况，撰写了《糖尿病肾脏病早期筛查与管理专家共识（2025版）》。内容涵盖DKD的定义、危险因素、诊断标准、传统筛查与评估指标、新型生物标志物、筛查流程、筛查后管理等方面的内容，旨在为临床提供诊疗指导，以期提高DKD的早期诊断率，优化疾病管理策略，最终改善患者预后。
糖尿病是危害公众健康的慢性代谢性疾病 ［ 1-2 ］ ，糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病患者常见且严重的慢性并发症之一，晚期可能出现严重的肾功能衰竭危及患者生命。研究结果显示，慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）在糖尿病患者中的发病率较高。根据国际糖尿病联盟2021年的报告，预计到2045年，全球成人糖尿病患者人数将从 5.37 亿增加至 7.83 亿，20%~ 40% 的糖尿病患者会发展为 DKD ［ 3 ］ 。自 2011 年以来，我国住院患者中DKD已经超过肾小球肾炎，成为 CKD 的首要病因 ［ 4-5 ］ 。中国肾脏病网络 2016 年度数据报告显示，我国住院患者中 CKD 的最常见原因是DKD（26.7%） ［ 6 ］ 。中国研究数据服务平台数据显示，2022年我国新发血液透析患者中，DKD占比已超过了原发性肾小球肾炎，成为血液透析的第一大病因。DKD 的危害不容忽视，不仅会引起慢性肾功能不全，导致终末期肾病（end stage kidney disease，ESKD），需要进行透析治疗或肾移植［ 7 ］ ，还会增加患者心脑血管疾病发生的风险，严重影响患者生活质量，增加死亡率。因此，目前DKD已经成为我国CKD防治的重点。
DKD 早期症状隐匿，一旦进展至大量蛋白尿，即尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin‑to‑creatinine ratio，UACR）≥300 mg/g，发展至 ESKD 的速度明显增加，约为其他肾脏病变的 14 倍 ［ 8 ］ 。通过早期筛查，早期发现并及时干预是延缓 DKD 进展最有效的方式。目前肾穿刺病理检查是肾病诊断的“金标准”，然而其存在出血、感染等风险，不宜在糖尿病患者中进行广泛筛查。因此，运用无创手段早期发现和诊断 DKD 并及时干预，对于改善患者的预后至关重要。
为了帮助临床医师和其他医疗专业人员更好地识别和管理 DKD，国内多位糖尿病和肾脏病领域专家组成《糖尿病肾脏病早期筛查与管理专家共识》编写组，参考国内外最新的研究成果和指南，结合我国的实际情况，撰写了《糖尿病肾脏病早期筛查与管理专家共识（2025 版）》，力求具有科学性、实用性和可操作性。内容涵盖 DKD 的定义、危险因素、诊断标准、传统筛查与评估指标、新型生物标志物、筛查流程、筛查后管理等方面的内容，旨在通过规范 DKD 早期筛查流程和管理策略，提供一套系统的、科学的诊断标准和筛查方法，推动DKD早期筛查和管理工作的规范化发展。
本共识证据质量及推荐强度参考临床指南制定中推荐意见分级的评估、制定及评价（grading of recommendations assessment， development and evaluation，GRADE）方法 ［ 9 ］ ，证据质量由高到低分为 A、B、C、D共4个级别（表1）。
DKD概述
要点提示：
1.糖尿病肾脏病（DKD）是指由糖尿病引起的肾脏结构损伤和功能障碍，主要表现为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g 和（或）估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ ，且持续 3 个月以上，并排除其他原因的肾脏疾病（A）
2.高血糖和高血压是DKD可干预的主要危险因素（B）
3. 控制血糖、血压达标能够降低患慢性肾脏病的风险或延缓病情发展（A）
一、DKD定义
DKD 是指由糖尿病引起的肾脏结构损伤和功能障碍，临床上以持续的尿白蛋白升高和（或）肾功能逐渐下降为主要特征，包括 UACR≥30 mg/g 和（或）估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ ，且持续 3 个月以上，并排除其他原因的肾脏疾病 ［ 10 ］ 。 DKD 可发生于 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus， T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或其他类型的糖尿病患者中，是糖尿病常见并发症之一，也是导致 ESKD 的主要原因 ［ 11 ］ 。值得注意的是，糖尿病患者也可能出现由其他原因引起的肾脏损伤，即糖尿病合并非糖尿病肾脏病。因此，当糖尿病患者出现肾损害时，应特别注意进行病因的区分，必要时应考虑进行肾活检，以防止漏诊或误诊 ［ 12 ］ 。
二、DKD的危险因素
DKD 的发病机制复杂，涉及糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、肾小球血流动力学异常、炎症反应及遗传因素等多个方面，了解危险因素对早期识别和干预至关重要。
1. 高血糖：是 DKD 最重要的致病因素。长期血糖水平控制不佳会导致肾小球基底膜增厚、系膜扩展及肾小管间质纤维化，最终导致肾功能下降 ［ 13-14 ］ 。
2. 高血压：是糖尿病患者常见的合并症，也是 DKD 的独立危险因素。高血压进一步使糖尿病患者肾小球内“高压力”“高滤过”等血流动力紊乱恶化，加速了肾脏损伤的进程。长期的高血压会导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾动脉硬化 ［ 15 ］ 。
3. 高脂血症：尤其是总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL‑C）水平升高是 DKD 的重要危险因素。高脂血症可通过脂质代谢紊乱导致肾小球系膜细胞增生、基底膜增厚和硬化，影响肾脏的正常功能。
4.遗传因素：DKD具有显著的遗传倾向。如果患者的直系亲属有 DKD 病史，患者发生 DKD 的风险较高。此外，一些特定的基因变异（如 APOL1基因、ACE基因等）可能与DKD的易感性相关。
5. 其他：糖尿病病程、高龄、肥胖和代谢综合征、慢性炎症、吸烟以及不良的生活方式等也与 DKD的发生和进展密切相关 ［ 15 ］ 。
控制相关危险因素对于预防和延缓 DKD的进展至关重要。高血糖和高血压是DKD可干预的主要危险因素 ［ 13 ］ ，控制血糖、血压达标能够降低患 CKD 的风险或延缓病情进展 ［ 16-19 ］ 。临床大型随机对照试验结果显示，通过强化血糖控制达到接近正常血糖水平可以延缓T1DM ［ 20-21 ］ 和T2DM ［ 22-24 ］ 患者白蛋白尿的发生和进展，并降低肾功能的下降速度。控制血压也能降低肾脏并发症的发生风险，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，血压每降低 10 mmHg，白蛋白尿的发生风险下降 17% ［ 25 ］ 。因此，糖尿病患者应通过干预上述危险因素，最大程度地预防和延缓DKD的发生与进展。
DKD的诊断
要点提示：
1. 糖尿病患者在排除干扰因素的情况下，在 3~ 6 个月内的 3 次检测中至少 2 次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g 作为糖尿病肾脏病（DKD）的主要诊断依据（A）
2.糖尿病患者出现估算肾小球滤过率（eGFR）< 60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ ，且持续3个月以上作为DKD的主要诊断依据（A）
3. 根据 eGFR 和 UACR 对 DKD 患者进行疾病分期和预后风险分层（C）
4. 肾活检病理是 DKD 诊断的金标准，当不能依据病史、临床特征做出诊断或难以排除其他原因引起的 CKD 时，建议行肾活检病理检测明确诊断（B）
一、临床诊断
目前DKD的临床诊断是依据病史、体格检查和实验室指标做出的诊断，同时排除其他原因引起的CKD。在T2DM确诊时及T1DM诊断5年后，至少具备下列一项者可诊断为DKD ［ 26 ］ 。具体包括：（1）排除干扰因素的情况下，在3~6个月内的3次检测中至少2次UACR≥ 30 mg/g；（2）eGFR<60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ ，且持续 3 个月以上。国内外指南均建议根据 eGFR 和 UACR 对 DKD 患者进行疾病分期和预后风险分层 ［ 26-31 ］ ，依据 2022 年改善全球肾脏病预后组织指南 ［ 28 ］ ，按照 eGFR 划分为 G1~G5 期，按照尿白蛋白水平分为A1~A3期（表2）。
二、病理诊断
肾活检病理是诊断 DKD的金“标准”。当不能依据病史、临床特征作出诊断或难以排除其他原因引起的 CKD时，建议行肾活检病理检测明确诊断。如果存在导致 CKD 的其他全身性疾病，或不存在视网膜病变（尤其是在 T1DM 患者中）或具有糖尿病不常见的 CKD 体征（如肾小球源性血尿、eGFR 短期内快速下降等）时，应考虑糖尿病以外的 CKD原因。
2010年美国肾脏病理学会根据肾脏组织光学显微镜、电子显微镜及免疫荧光的改变制定了 DKD肾小球病理分级标准，将肾小球损伤分为4级（表 3） ［ 32 ］ 。同时，对肾小管间质和血管病变程度进行了半定量评估，肾小管和间质病变根据肾小管萎缩程度、炎症细胞浸润和肾间质纤维化的范围进行评分；肾血管的损伤根据小血管透明变性和大血管动脉粥样硬化进行评分（表 4） ［ 32 ］ 。以上分型及评分在T1DM及T2DM同样适用。
DKD的早期筛查与评估
要点提示：
1. 病程≥5 年的 1 型糖尿病（T1DM）患者和所有 2型糖尿病（T2DM）患者在确诊时就建议开始进行糖尿病肾脏病（DKD）的早期筛查（A）
2.估算肾小球滤过率（eGFR）是评估肾小球滤过功能的重要指标，推荐采用 2021 年慢性肾脏病流行病学协作（CKD‑EPI）公式，根据血肌酐、年龄和性别估算肾小球滤过率（A）
3. 尿白蛋白是评估肾小球损伤的重要指标，推荐采用随机尿液样本测定尿白蛋白，同时检测尿肌酐对白蛋白进行校正，即尿白蛋白/肌酐比值（UACR）（A）
4. 糖尿病视网膜病变（DR）是 DKD 诊断的重要依据，但DR并非诊断T2DM导致的DKD的必备条件（B）
DKD 早期筛查是指对糖尿病患者进行多项临床指标检测，依据检测结果制定个性化的监测计划，并尽早识别 DKD 以进行有效管理。通过在早期阶段及时干预，不仅能够延缓甚至逆转疾病的发生与进展，还能显著降低 ESKD 的发生率。因此，早期筛查是减少DKD发生及改善患者预后的核心手段。
一、早期筛查目标人群及时机
T1DM患者通常在诊断5年后可能出现尿白蛋白水平的升高，而T2DM患者的发病时间通常难以确定，在诊断糖尿病时即可能有尿白蛋白升高 ［ 33-34 ］ 。因此，建议病程≥5 年的 T1DM 患者和所有 T2DM患者在确诊时开始进行DKD的筛查 ［ 26 ］ 。
二、目前的筛查评估指标
（一）eGFR
1.临床价值：eGFR是评估肾功能（尤其是肾小球滤过功能）的重要指标，在CKD及DKD的诊断和监测中具有重要作用。推荐成人患者（≥18 岁）使用酶法检测血肌酐水平，采用 2021 年慢性肾脏病流行病学协作（CKD‑EPI）公式，根据血肌酐、年龄和性别估算肾小球滤过率 ［ 35 ］ 。使用该公式当 eGFR<60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ 时，视为 eGFR 下降，即表明肾功能受损。近年来，基于血肌酐及胱抑素 C 的 CKD‑EPI 肌酐‑胱抑素 C 公式（CKD‑EPIscr_cys‑c）被推荐用于 CKD 患者的肾功能评估 ［ 36-37 ］ ，并已在中国糖尿病患者中显示出较高的准确性 ［ 38 ］ 。
2. 局限性：首先，eGFR 计算依赖于血肌酐水平，而肌酐的浓度易受多种因素的影响，如患者的肌肉量、饮食、急性病状态、药物使用等，因此可能导致 eGFR的估算不准确。此外，DKD早期阶段通常不会伴随明显的血肌酐升高，提示在 DKD 早期 eGFR可能无法及时反映肾脏功能的微小变化。因此，eGFR在早期筛查中可能低估肾脏损伤的程度，特别是在 DKD 初期，可能未能充分反映肾脏的早期损害。
（二）UACR
1.临床价值：尿白蛋白是评估肾小球损伤的重要指标，被广泛用于 DKD 的早期筛查。推荐采用随机尿液样本测定尿白蛋白，同时检测尿肌酐对白蛋白进行校正（即 UACR），以便能够快速反映尿白蛋白的排泄情况，有助于早期识别和诊断 DKD。根据 UACR 的测定结果，通常将其分为 3 个阶段： UACR<30 mg/g为正常（A1期），30~299 mg/g为微量白蛋白尿（A2 期），≥300 mg/g 为大量白蛋白尿（A3期）。
2. 局限性：尽管它是常用的检测方法，但其在灵敏度、特异度以及检测窗口等方面仍存在不足 ［ 39-41 ］ 。例如，部分DKD患者在病程早期甚至发展过程中可能并未出现蛋白尿，导致假阴性结果，从而漏诊 ［ 42-43 ］ 。同时，尿白蛋白的排泄受多种因素的影响，如运动、感染、发热、血糖或血压过高、月经期、酮症酸中毒等，这些因素可能导致假阳性结果。此外，UACR 的变异性较大，超过 20% 的变异率使得单次检测结果的可靠性受到影响，因此，通常需要在 3~6 个月内重复检测。只有在排除干扰因素后，且3次检测中至少2次UACR异常，才可以确认尿白蛋白排泄增加。虽然 24 h 尿白蛋白排泄率在 DKD诊断中的效能与UACR相当，但由于其操作复杂，通常在 UACR 变异较大时，尿白蛋白排泄率才作为补充检测方法。因此，UACR在DKD筛查中的临床应用具有一定的局限性，需要结合其他因素进行综合评估，以提高诊断的准确性。
（三）糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy， DR）
1.临床价值：DR 与 DKD 同为糖尿病的主要微血管并发症，两者在发病机制上具有高度相似性，且常伴随发生。大量临床研究结果证实，DR 可作为DKD筛查的重要评估指标。一项基于20个队列研究的系统评价和Meta分析结果显示，存在DR是 T2DM 患者发生 DKD 的独立危险因素 ［ 44 ］ 。另一项荟萃分析结果也显示，DR（尤其是增殖期视网膜病变）是预测 T2DM 患者发生 DKD 的高度特异性指标 ［ 45 ］ 。此外，DR 的严重程度与尿微量白蛋白水平和eGFR具有显著相关性。国内一项针对T2DM患者肾活检的研究结果显示，DKD患者中 DR患病率高达 86.4%，且 DR 对 DKD 的诊断具有较高灵敏度（86.4%）和特异度（78.8%）；随着 DR 严重程度的增加，肾小球病变的严重程度及 Kimmelstiel‑Wilson 结节（简称 K‑W 结节）出现率显著升高，进一步提示DR是DKD可靠的预测因子 ［ 46 ］ 。以上结果提示， DR 与 DKD 在病理生理过程及临床进展上具有密切的关联，可作为 DKD的预警指标。DR的早期诊断技术如眼底照相和光学相干断层扫描技术可以与其他生物标志物（如尿微量白蛋白和eGFR等）联合应用，从而提升DKD筛查的准确性和可靠性。
2.局限性：并非所有的DKD患者都伴有DR，部分 T2DM 患者早期可无 DR 表现，提示 DR 可作为 T2DM患者DKD的重要诊断依据，但并非诊断的必备条件。单独依赖 DR 进行 DKD 筛查可能会导致漏诊或误诊。此外，DR 的进展可能受到多种因素的影响，如血糖控制、血压水平和遗传因素等，因此，需要综合考虑多种因素进行 DKD 的筛查和诊断。
DKD早期筛查生物标志物
要点提示：
1.尿液结合珠蛋白水平能够预测早期肾功能下降，与尿白蛋白/肌酐比值（UACR）联合检测可显著提高肾功能损伤的预测能力（C）
2.尿液胱抑素C、尿液视黄醇结合蛋白等新型标志物的水平能够反映肾小管和肾小球损伤，预测糖尿病肾脏病（DKD）发生发展，是 DKD 早期诊断的潜在生物标志物（C）
近年来，随着分子生物学和组学技术的发展，越来越多的潜在生物标志物被发现可能用于 DKD 的早期筛查。这些标志物涉及肾小球损伤、肾小管损伤、炎症、氧化应激、纤维化等多种病理生理过程 ［ 47-48 ］ 。，基于发病机制开发的新型标志物具有一定的临床转化前景。然而，目前对于这些生物标志物的临床应用仍缺乏统一的认识和规范。本共识编写组系统梳理了当前可规模化检测的蛋白标志物，基于循证医学证据等级、临床意义、检测可及性及成本效益分析等多维度评估，遴选出具有一定临床应用价值的生物标志物，并建议尿液标志物使用尿肌酐进行校正后作为 DKD 早期筛查的检测指标。由于各项标志物的参考值范围尚未标准化，各医疗机构应依据本单位检测方法确定正常参考值范围。同时，针对目前尚处于科研阶段、未实现临床常规检测的潜在标志物，本共识中也予以简要概述，旨在为具备相应检测条件的医疗机构提供参考。
一、可用于临床检测的早期筛查尿液标志物
1. 尿液结合珠蛋白（haptoglobin，Hp）：结合珠蛋白又名触珠蛋白，是一种主要由肝脏合成的急性时相反应蛋白，其经典的生物学功能是与游离血红蛋白结合形成结合珠蛋白‑血红蛋白复合物，防止铁丢失并减少血红蛋白介导的肾脏氧化损伤 ［ 49 ］ 。近年来，多项研究发现Hp在DKD的诊断和预后评估中具有重要的临床意义，尿液Hp在DKD患者中显著升高，且与肾功能下降密切相关，使其成为DKD早期诊断和预后评估的潜在生物标志物。有研究者通过液相色谱‑质谱联用技术筛选出多个候选标志物，其中尿液Hp在预测早期肾功能下降方面表现最佳；另外，在肾功能正常，即 eGFR≥60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ 且 UACR<300 mg/g 的 T2DM 患者中，尿液 Hp/尿肌酐比值最高三分位数患者肾功能下降风险较最低三分位患者增加2.7倍，提示尿液Hp可作为预测患者早期肾功能下降的有效指标 ［ 50 ］ 。在亚洲 T2DM 患者中也发现，肾功能快速进展组［即 eGFR 年下降≥ 5 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ ］患者的基线尿液 Hp水平较非进展组增加11倍，且在CKD 3期患者中，尿液Hp 预测能力优于传统的尿白蛋白检测 ［ 51 ］ 。
尿液 Hp 检测和传统标志物结合在 DKD 中还具有协同作用 ［ 52 ］ 。一项尿液蛋白质组学研究结果显示，基线尿液Hp≥20 ng/min的患者发生慢性肾功能不全的风险增加3.27倍 ［ 53 ］ 。值得注意的是，尿液 Hp与微量白蛋白尿联合检测可进一步提高慢性肾功能不全的预测效能。研究证实，尿液 Hp/尿肌酐比值的预测能力显著优于尿白蛋白测定，同时尿液 Hp与 UACR 联合检测可进一步提高肾功能损伤的预测准确性，使其成为传统尿白蛋白检测的重要补充 ［ 54 ］ 。基于以上研究证据，尿液 Hp 已被视为 DKD 早期筛查的敏感指标，甚至可作为尿白蛋白的补充，提供额外诊断价值。尿液 Hp 检测试剂盒已获批临床应用 ［ 55 ］ ，为DKD的早期干预提供了新工具。
然而，尿液Hp的特异性仍受限于急性肾损伤、非糖尿病性肾病及全身性炎症等因素的干扰 ［ 56-58 ］ ，需通过多中心大样本研究进一步验证其临床适用性。未来推广尿液 Hp 标准化检测方法，并联合其他肾小球及肾小管损伤标志物，有望提高 DKD 诊断的准确性，为糖尿病患者的肾脏健康管理提供更精准的评估策略。
2.尿液胱抑素C（Cystatin C，Cys C）：Cys C是一种低分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要通过肾小球滤过，并在近端小管内被重吸收和分解［ 59 ］ 。由于 Cys C 生成速率恒定，不受炎症、性别、年龄等因素的显著影响，近年来在 DKD 早期诊断中展现出具有重要价值。尿液 Cys C 水平在 DKD 患者中显著升高 ［ 60 ］ ，并与肾小管损伤密切相关 ［ 61 ］ ，可作为评估肾小管损伤的重要指标。在 DKD 早期阶段，特别是当患者尚处于正常白蛋白尿时期，尿液 Cys C 水平即可出现显著升高 ［ 61 ］ ，提示与传统的尿白蛋白检测相比，尿液Cys C具有更高的灵敏度和特异度，能更早识别患者的肾损伤，是 DKD 早期诊断的敏感标志物 ［ 62 ］ 。此外，尿液 Cys C 水平升高还与 DKD 患者肾功能进展等不良预后相关 ［ 63-64 ］ ，这使其不仅具有诊断价值，还具备一定的预后评估潜力。
3. 尿液视黄醇结合蛋白（retinol‑binding protein，RBP）：RBP是一种低分子蛋白，能自由通过肾小球滤过膜，其中绝大部分（99.97%）被近端肾小管上皮细胞重吸收并分解，仅有少量从尿液中排出。因此，尿液中RBP水平直接反映了近端肾小管的重吸收功能。研究表明，尿液RBP的排泄量与肾小管间质病变的严重程度呈正相关，且与肾间质纤维化显著相关，是评估肾小管损伤和预测肾间质纤维化的理想指标 ［ 65 ］ 。在糖尿病患者中，与无糖尿病微血管并发症的患高的灵敏度（0.76，95%CI 0.71~0.80）和特异度（0.81，95%CI 0.76~0.85） ［ 69 ］ 。
4.尿液N‑乙酰‑β‑D‑氨基葡萄糖苷酶（N‑acetyl‑β‑d‑glucosaminidase，NAG）：NAG 主要存在于细胞的溶酶体中，NAG 活性的测定是肾小管损伤的敏感指标。当肾小管受损时，NAG 会从肾小管上皮细胞的溶酶体中释放出来，使得尿液中 NAG浓度升高。研究表明，在DKD早期，尿液NAG 的水平即可升高，且其升高往往早于 eGFR 的下降和尿白蛋白的升高 ［ 70-71 ］ 。因此，尿液NAG被认为是 DKD早期肾小管损伤的敏感预测因子。
5. 尿液 β2‑微球蛋白（β2‑microglobulin， β2‑MG）：β2‑MG 是一种由淋巴细胞产生的低分子量蛋白，主要通过肾脏排泄。生理状态下，血液中 β2‑MG可经肾小球自由滤过，通常几乎全部被近曲小管重吸收，然后在体内分解，因此正常人尿液中 β2‑MG含量很低。当肾小管重吸收功能受损时，尿 β2‑MG 的水平显著升高 ［ 72 ］ 。在 DKD 早期，即使尿白蛋白尚未明显升高，尿液 β2‑MG 水平已可显著增加，因此其被认为是 DKD 肾小管损伤的敏感指标 ［ 73 ］ 。
6. 尿液 α‑1 微球蛋白（α1‑microglobulin， α1‑MG）：α1‑MG是一种经淋巴组织、肝脏分泌的小分子糖蛋白，可经由肾小球滤过并被肾小管重吸收。在糖尿病组患者中，尿 α1‑MG 水平显著高于非糖尿病组，且比白蛋白更早出现在尿液中 ［ 73-74 ］ 。此外，尿 α1‑MG/尿肌酐比值升高可出现在尿白蛋白阴性的 T2DM 患者中，且与 eGFR 呈显著负相关（r=-0.37，P<0.05）［ 75 ］ 。因此，α1‑MG 被认为是肾小管损伤的特异性标志蛋白，对临床早期诊断 DKD 具有重要意义。
7.尿液转铁蛋白（transferrin，TF）：TF是一种铁结合蛋白，主要存在于血浆中，负责铁离子的转运。在生理状态下，由于肾小球滤过屏障的电荷选择性和孔径选择性，TF极少出现在尿液中。然而，当肾小球滤过屏障受损时，滤过膜孔径增大和负电荷减少，导致 TF 滤出增多，且由于其分子量较大，很难被肾小管重吸收，从而使尿液 TF 排泄增加。研究表明，由于TF带有较少的负电荷，受到的电荷排斥力较白蛋白小，更容易漏出，因此，在 T2DM 患者中，尿液TF的升高往往早于白蛋白尿的出现，成为反映早期肾小球电荷屏障损伤的敏感标志物 ［ 76-78 ］ 。此外，尿液 TF 排泄增加对于预测正常白蛋白尿的 T2DM 患者发生微量白蛋白尿具有一定的临床价值 ［ 78-80 ］ 。与UACR相比，尿液TF升高可能是更敏感的DKD早期诊断指标 ［ 81 ］ 。
8.尿液免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）： IgG 是一种 150 kDa的大分子量免疫蛋白。在生理情况下，由于肾小球滤过膜的屏障作用，IgG几乎不通过滤过膜。然而，当肾小球基底膜受损和通透性增加时，IgG会漏出且无法被肾小管重吸收，使其在尿液中的含量升高。研究表明，尿液 IgG 排泄随 DKD 的进展而增加 ［ 82 ］ 。一项前瞻性队列研究显示，基线尿液 IgG排泄增加可以预测微量白蛋白尿的发生风险 ［ 78 ］ 。在正常白蛋白尿的糖尿病患者中，尿液 IgG 排泄也可能因肾小球血流动力学异常而升高 ［ 83 ］ 。这些研究发现提示，尿液 IgG可能是预测 T2DM患者微量白蛋白尿发生的有效标志物。
DKD 早期筛查新型生物标志物及其临床应用价值见表5。
二、其他新型标志物
1. 肾损伤分子‑1（kidney injury molecule‑1， KIM‑1）：是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在肾脏主要表达于肾脏近曲小管上皮细胞中。生理情况下其表达量较低，当肾脏受损时其表达可明显增加。血浆和尿液 KIM‑1 水平均与 DKD 发生发展相关 。ACCORD 研究和 NEPHRON‑D 队列研究结果显示，基线血浆 KIM‑1 水平升高与肾功能进行性下降（eGFRcr‑cys 年降幅≥3.3%），进展至 CKD 3 期及发生 ESRD的风险显著相关，且这种关联独立于肾小球损伤标志物（如尿白蛋白、IgG2）及其他临床因素，提示其可作为DKD进展的预测指标 ［ 84 ］ 。同时，血浆 KIM‑1 与 T2DM 患者早期肾功能下降风险增加独立相关（OR 值为 1.41，95%CI 1.13~1.75） ［ 85 ］ 。此外，尿液 KIM‑1 也具有预测 DKD 进展的价值。在 T2DM 患者中，尿液 KIM‑1 水平升高与 eGFR 降低呈负相关，有助于早期评估T2DM患者的肾脏疾病 ［ 76,85-87 ］ 。在 DKD 早期，尿液 KIM‑1 可能是与白蛋白尿相关的独立因素 ［ 88 ］ 。
2.肿瘤坏死因子受体 1 和 2（tumor necrosis factor receptor，TNFR‑1/2）：TNFR‑1/2是肿瘤坏死因子‑α 的循环受体，通过参与炎症反应在 DKD 发生发展中发挥重要作用。研究显示，血浆 TNFR‑1/2与糖尿病患者早期肾功能下降的风险密切相关 ［ 85 , 89 ］ 。对 2 553 例正常白蛋白尿的 T2DM 患者随访了 6.1 年（中位随访时间）后发现，基线血浆 TNFR‑1 （HR 值为 4.2， 95%CI 1.8~9.6） 和 TNFR‑2（HR 值为 2.3，95%CI 1.5~3.6）水平倍增与肾脏结局风险显著升高独立相关 ［ 90 ］ 。研究显示， TNFR‑2 最高四分位数的 T1DM 患者随访 12 年后， eGFR<60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ 的累积发生率为 60%，而其余 TNFR‑2 四分位数的 T1DM 患者累积发生率为5%~19%，最高TNFR‑2四分位数的T1DM 患者经历肾功能下降的可能性是其他四分位数患者的3倍（HR值为3.0，95%CI 1.7~5.5） ［ 91 ］ 。
3. 肝型脂肪酸结合蛋白（liver type fatty acid binding protein，L‑FABP）：L‑FABP 是一种主要在近端小管细胞质中产生的蛋白质，参与长链脂肪酸的代谢。当肾小管受损时，尿液中L‑FABP水平升高，并在 DKD 的早期阶段就可以出现异常。研究显示，糖尿病患者尿液 L‑FABP 水平的升高早于尿蛋白的升高，可提示早期DKD的发生 ［ 92-93 ］ 。一项前瞻性研究结果显示，在正常白蛋白尿及微量白蛋白尿的 T2DM 患者中，最高三分位数尿 L‑FABP 与 eGFR 下降和不良心血管事件的发生相关，校正 HR值为 1.93（95%CI 1.13~3.29） ［ 94 ］ 。
4. 组学技术：目前，以高通量组学技术为支撑的生物标志物开发范式为DKD早期诊断标志物的研究提供了新的思路。一项多中心、前瞻、观察性研究和嵌入式随机对照试验（PRIORITY研究）的结果显示，在正常白蛋白尿的 T2DM 患者中，尿蛋白组学分类器 CKD 273 的高风险评分与中位时间 2.5 年内进展为微量白蛋白尿的风险增加相关 ［ 95 ］ 。在无蛋白尿的糖尿病患者中，CKD 273能够有效预测 DKD 的发生（HR 值为 1.9，95%CI 1.3~2.7） ［ 96 ］ 。基因组学、蛋白质组学、转录组学和代谢组学等多组学技术的整合应用，不仅能够系统揭示 DKD 发生发展的分子机制，还能筛选出具有高灵敏度和特异度的新型生物标志物组合。特别值得关注的是，单细胞测序技术和空间转录组学等新兴技术的应用，使研究者能够在单细胞分辨率水平上解析 DKD 肾脏微环境中不同类型细胞的分子特征及其互作网络，为发现更精确的早期诊断标志物提供了新的技术路径。此外，人工智能辅助的多组学数据整合分析有望建立 DKD 早期诊断的预测模型，进一步提高诊断的准确性和临床实用性。
上述标志物在 DKD的早期诊断中显示出良好的应用前景，但目前受限于检测需要依赖特殊设备且费用昂贵，并且需要更多的、更高级别的临床循证医学证据，未来需要继续开发新的可临床普及的检测方法。
DKD早期筛查流程
要点提示：
1. 推荐病程≥5 年的 1 型糖尿病（T1DM）患者和所有 2 型糖尿病（T2DM）患者在确诊时进行糖尿病肾脏病（DKD）筛查，包括尿白蛋白/肌酐比值（UACR）检测和估算肾小球滤过率（eGFR）评估，以后每年至少筛查1次（B）
2.推荐在DKD早期筛查的同时进行糖尿病视网膜病变（DR）筛查，并建议此后每年至少进行 1 次 DR 评估，如诊断为 DR，建议每年增加 eGFR和UACR的检测频率1~2次（B）
3. 对于 UACR 和 eGFR 尚未达到 DKD 诊断标准的患者，推荐检测尿液结合珠蛋白及其他肾小管和肾小球损伤生物标志物，以早期诊断 DKD（C）
4. 对于 DKD 早期筛查指标阴性的患者，推荐此后每年至少进行1次DKD相关生物标志物的检测（B）
5.对于≥1项 DKD 相关生物标志物阳性的患者，建议在 3~6 个月内对异常指标进行重复检测。在排除干扰因素的条件下，3次检测中有 2次结果异常，则考虑 DKD可能性大，需动态监测UACR和eGFR（C）
6. 对于≥1 项生物标志物阳性的患者，建议增加 eGFR 和 UACR 的检测频率（每年 1~2 次），可联合肾脏超声评估肾损伤情况；必要时可行肾脏病理学检查，以实现 DKD 的早期诊断（C）
病程≥5年的 T1DM 患者、所有 T2DM 患者在确诊时开始 DKD 早期筛查，DKD 初次筛查应检查 UACR、血清肌酐并计算 eGFR，对既往未诊断 DR 的患者建议进行DR筛查。推荐进行尿液结合珠蛋白、尿液胱抑素 C、尿液转铁蛋白等肾小管和肾小球损伤生物标志物检测，并联合UACR和eGFR，以早期诊断DKD。
对于上述 DKD 早期筛查指标阴性的患者，推荐以后每年至少筛查1次上述指标。
对于eGFR和UACR检测未达到现有DKD临床诊断标准，但出现≥1项DKD相关生物标志物阳性的患者，建议对异常指标在3~6个月内重复检测，在排除干扰因素的条件下，3次检测中有2次异常者，考虑 DKD可能性大，建议增加eGFR和UACR的检测频率，每年1~2次，可联合肾脏超声评估肾损伤情况，必要时进行肾脏病理学检查，以便早期诊断DKD。
对于根据 UACR 和 eGFR 检测确诊为 DKD 的患者，推荐根据 eGFR 和 UACR 水平进行 DKD 分期，评估CKD并发症、心血管疾病、ESKD及死亡风险，根据风险分层决定筛查频率（表2）。
DKD早期筛查评估流程见图1。
图1 DKD早期筛查评估流程图
尿液生物标志物实验室检测方法
患者自行收集尿液标本，并记录收集尿液的时间。避免在感染期（尤其是泌尿系统感染）、发热、运动、手术、高蛋白饮食后等可能影响检测结果的时期收集标本，女性应同时注意避免在月经期留尿。推荐留取清晨空腹且运动前的晨尿，留样容器必须确保洁净、无渗漏、不含防腐剂且便于运输。
标本送至实验室后建议将尿液样本离心（3 000 r/min，10 min）后再进行检测。送检样本应尽量在 2 h内完成检测，如无法在 2 h内完成检测，建议置于2~8 ℃冰箱保存，但各蛋白具体保存时间需提前进行稳定性评估。
指标检测推荐使用自动化设备在实验室完成，并按照检测说明书操作，严格进行质量控制，以确保结果的可靠性。对于尿液中检测蛋白浓度过高超出检测范围时，应对样本进行稀释后再检测，必要时对可疑样本进行重复检测。建议尿液标志物检测采用尿肌酐进行校准。
DKD筛查后管理
要点提示：
1. 对于已确诊糖尿病肾脏病（DKD）的患者，应立即进行估算肾小球滤过率（eGFR）分期及尿白蛋白分级（C），并根据风险分层决定监测频率（B）
2. 当 eGFR<60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹时，对确诊 DKD的患者应及时进行肾心不良预后风险以及死亡风险的综合评估（A）
3.2型糖尿病（T2DM）伴DKD患者的血糖药物管理推荐首选具有心肾获益证据的降糖药，如钠‑葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（GLP‑1RA），以减少肾脏疾病进展和心血管事件（A）
4.当糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平持续升高和（或）eGFR持续下降，或考虑存在其他原因的肾病时，建议转诊至肾内科，必要时进行肾活检明确诊断（B）
结合国内外指南和共识建议 ［ 26-31 ］ ，推荐从以下方面进行DKD筛查后管理。对于 DKD 早期筛查指标阴性的患者，关键在于预防和早期的综合管理。
密切监控危险因素，通过定期尿液、肾功能、眼底等检查，及早发现异常，每年至少筛查 1 次。医疗团队应重点指导患者进行糖尿病综合管理，包括医学营养治疗，调整生活方式（如饮食控制、规律运动、戒烟等），控制体重，控制血糖、血压、血脂。
对于 DKD 早期筛查指标中 eGFR 或 UACR 阴性，但出现≥1项生物标志物阳性，且异常指标在3~ 6个月内复查，3次检测中出现 2次阳性的患者，推荐纳入 DKD 患者管理，例如优先使用具有心肾保护作用的药物，并动态监测eGFR、UACR、血液和尿液新型生物标志物。
对于根据现有诊断标准确诊为 DKD 的患者，应采取全面综合的治疗策略。以患者的主动自我管理为核心，包括个性化生活方式干预及自我管理教育，内分泌科监测及管理（评估疾病严重程度及进展风险、评估 CKD并发症、评估肾心不良预后及死亡风险、药物治疗），必要时转诊至肾内科。通过全面、个性化的方法，改善患者的肾脏和心血管预后。
一、生活方式干预及自我管理教育
1. 饮食管理：合理控制总热量，达到或维持理想体重，低盐、优质蛋白饮食。
2. 运动干预：推荐每周进行至少 150 min 与心肺功能匹配的运动。运动类型包括有氧运动、抗阻运动以及柔韧性训练等。避免在糖尿病酮症酸中毒、空腹血糖>16.7 mmol/L或<3.9 mmol/L等急性或严重疾病的情况下进行运动。
3. 戒烟限酒：糖尿病患者需要戒烟限酒，并保持规律作息，积极配合治疗。
4.体重管理：超重或肥胖 T2DM 患者建议至少减重 5%，所有糖尿病患者应控制并维持在理想体重水平。
5.建议对 DKD 患者实施结构化的自我管理教育项目。
二、内分泌科监测及管理
1.疾病严重程度及进展风险评估：对于已确诊 DKD的患者，应立即进行 eGFR分期及尿白蛋白分级。根据 eGFR 及尿白蛋白水平确定对血肌酐、 UACR、血电解质等的监测频率，以评估疾病进展、指导治疗方案调整等。根据肾脏疾病的阶段，建议每年监测尿白蛋白（如UACR）和eGFR 1~4次。
2. CKD并发症评估：eGFR<60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ 时（CKD G3~5 期），患者更容易出现 CKD 并发症，包括血压升高、容量负荷过重、电解质紊乱、代谢性酸中毒、贫血及代谢性骨病等，并且随肾病进展而逐渐加重。DKD 患者在每次临床诊疗中均应进行血压和容量负荷评估；DKD G3期患者应至少每 6~ 12个月进行1次生化检测，而CKD G4期和G5期患者应分别至少每 3~5 个月和每 1~3 个月抽血检测 1 次；当临床症状变化或治疗方案调整时，也应进行并发症评估。
3. 肾心不良预后及死亡风险评估：当 eGFR< 60 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹时，对确诊 DKD 的患者应及时进行肾心不良预后风险以及死亡风险的综合评估。eGFR下降幅度（2年下降30%~40%）和速度［每年下降>5 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹］与 CKD 并发症、ESKD进展和死亡风险密切相关 ［ 97-98 ］ 。UACR异常（≥30 mg/g）可早于 eGFR 下降，对于提示肾单位及血管内皮损伤、预测早期 CKD 进展及心血管风险更为敏感。此外，定期进行心电图检查和心脏超声，评估心脏功能和心血管疾病风险。同时应注意其他并发症筛查和管理，每年进行 1 次眼底检查，早期发现和治疗 DR；每年进行 1次神经功能检查，评估周围神经病变和自主神经病变的情况；每年进行 1 次生化检查，包括肝功能、肾功能、电解质、尿酸等。对于有肾功能损伤的患者，应定期监测钾、钠、钙、磷等电解质水平以及酸碱平衡状态。
4.药物治疗：以控制血糖、血压、血脂达标及减少尿蛋白为主要目标。T1DM 患者的血糖控制以胰岛素为基础，T2DM伴DKD患者的血糖药物管理推荐首选具有心肾获益证据的降糖药，如钠‑葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂 （sodium‑glucose co‑transporter 2 inhibitor，SGLT2i）、胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA），以减少肾脏疾病进展和心血管事件。eGFR≥20 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹的患者，推荐使用具有心肾获益证据的 SGLT2（i 如达格列净 ［ 99 ］ 、恩格列净 ［ 100 ］ ），并在耐受的情况下继续治疗，直到开始透析或移植。eGFR≥15 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹ 的患者，推荐使用有心肾获益证据的长效GLP‑1RA （如司美格鲁肽、利拉鲁肽等 ［ 101 ］ 。 ）。FLOW研究结果显示 ，在 UACR 为 100~500 mg/g 且 eGFR 为 25~ 75 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹的患者中，使用司美格鲁肽 1.0 mg显著降低肾脏复合事件风险达24% ［ 102 ］ 。
优化血压控制有助于降低 CKD 的风险或延缓其进展，降低心血管风险 ［ 103 ］ 。建议 DKD 患者控制血压水平为<130/80 mmHg，建议对于糖尿病、高血压和白蛋白尿的患者，开始使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，并将这些药物的剂量调整至最大耐受剂量。
建议对于T2DM、eGFR≥25 ml·min⁻·¹（1.73 m²）⁻¹、血清钾浓度正常且已经接受最大耐受剂量肾素与血管紧张素醛固酮抑制剂仍有蛋白尿（UACR≥ 30 mg/g）的患者，使用已证明对肾脏或心血管有益的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮 ［ 104 ］ ）。
建议所有 DKD 患者使用他汀类药物，推荐将 LDL‑C 和非高密度脂蛋白胆固醇（high‑density lipoprotein‑cholesterol，HDL‑C）作为血脂控制目标。推荐将中等强度他汀类药物作为基础降脂治疗，若 LDL‑C不达标，需联用胆固醇吸收抑制剂或前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂。如果 LDL‑C 达标后仍有 TG 增高或非 HDL‑C 不达标，考虑联用 ω‑3脂肪酸或贝特类药物，联合用药时应依据肾功能调整剂量 ［ 105 ］ 。
三、肾内科转诊
如果糖尿病患者持续 UACR 水平升高和（或） eGFR下降，或eGFR<30 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹，需要讨论 ESKD的肾脏替代疗法，或出现活动性尿沉渣（含有红细胞或白细胞或细胞管型）、尿白蛋白或总蛋白尿迅速增加、存在肾病综合征、eGFR迅速下降或无视网膜病变等提示肾脏疾病的其他原因时，应考虑转诊至肾病专科，必要时行肾活检。
对于 DKD 的诊疗需要内分泌代谢科与肾内科、心血管科、神经内科、营养科、病理科等多个科室协作，并开展系统的 DKD 患者自我管理及健康教育。对于病情复杂的患者，如出现难以控制的肾脏并发症（顽固性高血压、严重电解质紊乱或代谢性酸中毒等）、考虑为非糖尿病肾脏病，或已进入 CKD G4 期时，多学科协作诊疗模式不仅有助于有效控制病情，还能显著减少医疗费用，延缓患者进入透析阶段的时间。
总结与展望
DKD 的发病机制极其复杂，临床积极治疗干预的同时，仍然不可避免地有进展至 ESKD 的风险。目前UACR和eGFR仍是临床应用最广泛的筛查指标，但这些传统手段存在不少局限性，需要结合新型生物标志物以提高早期诊断率。多标志物联合检测可能是未来 DKD 早期筛查的发展方向。未来研究应着重于采用高通量组学技术筛选生物标志物，并验证新型生物标志物的临床价值，探索最佳标志物组合，并建立标准化的检测方法和参考值范围，以推动DKD早期筛查的临床应用。
执笔者：
杨芳远 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院
王 源 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院
李小亚 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院
专家组组长：
杨金奎 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院
专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：
陈 丽 山东大学齐鲁医院
陈莉明 天津医科大学朱宪彝纪念医院
陈香美 解放军总医院第一医学中心
董哲毅 解放军总医院第一医学中心
窦家庆 安徽医科大学附属巢湖医院
高家林 皖南医学院第一附属医院
纪立农 北京大学人民医院
季学磊 安徽省芜湖市第二人民医院
林 波 浙江省人民医院
刘 煜 南京医科大学附属逸夫医院
冉兴无 四川大学华西医院
邢昌赢 江苏省人民医院
薛耀明 南方医科大学南方医院
杨金奎 北京市糖尿病研究所 首都医科大学附属北京同仁医院
叶山东 安徽省立医院
易 斌 中南大学湘雅三医院
于 淼 中国医学科学院 北京协和医院
曾天舒 华中科技大学同济医学院附属协和医院
张朝云 复旦大学附属华山医院
张 琳 首都医科大学附属北京同仁医院
朱晓蓉 首都医科大学附属北京同仁医院
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com
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