□ 编译整理：张福志 山东
定义 具有乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(NIFTP)是一种非浸润性、包膜/界限良好的滤泡细胞来源的肿瘤，具有滤泡生长模式和类似甲状腺乳头状癌(PTC)的核，具有极低的恶性潜能。ICD-O编码 8349/1 具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤ICD-11编码 2F9A & XA8RK3 内分泌腺和甲状腺肿瘤行为未知的肿瘤，NOS相关术语 不推荐:非浸润性滤泡型甲状腺乳头状癌亚型毫米NIFT：<10 mm的NIFTP 嗜酸性NIFTP：至少含75%的嗜酸性细胞部位 甲状腺腺叶或峡部。临床特征 患者通常表现为常规体检或影像学检查时发现的无症状结节。超声表现为轻度低回声或等回声实性肿块，圆形或卵圆形，边缘光滑，缺乏钙化。流行病学 NIFTP的发病率在世界不同地区之间有所不同。目前被归类为NIFTP的肿瘤以前被归类为具有包膜的非浸润性滤泡型PTC (FVPTC)。在回顾性综述的PTC中，与西方国家(15-20%)，尤其是北美相比，亚洲重新分类为NIFTP或以前诊断为具有包膜的非浸润性FVPTC的患病率要低得多(0.5-5%)。在同一地理位置的不同机构之间也有很大的差异。这些差异大多与作为诊断NIFTP核特征的不同阈值有关。女性占多数，男女比例约为5:1。NIFTP可发生在任何年龄，包括儿童。在大多数系列中，诊断时的平均年龄和中位年龄在50岁之内。病因学NIFTP的病因尚不清楚。发病机理RAS样分子改变促进了NIFTP的发生发展。在52%的病例中，RAS突变是NIFTP发生的主要驱动因素，其中大多数位于NRAS基因中。PAR γ和THADA的重排以及EIF1AX突变也有报道，但频率较低(6-17%)。虽然BRAF p.V600E在NIFTP中非常罕见，但在4%的NIFTP肿瘤中可检测到p.V600E以外的BRAF突变，如p.K601E。在极少数情况下，发现RAS突变与TP53和PTEN突变共存。大体表现NIFTP是一种边界清晰或具有包膜的实性结节，在横切面上通常呈白色/棕褐色或棕色。如果存在包膜，且包膜通常很薄。如果发现坏死和出血，几乎都是由于以前的细针穿刺手术引起的。所报道的肿瘤大小差异很大，从小于10到100毫米不等，平均约为30毫米。由于大多数NIFTP研究都排除了毫米级的肿瘤，所以大多数报道都没有反映出这种肿瘤的平均大小。在包括毫米级NIFTP的罕见系列中，中位直径为17毫米。组织病理学 为了符合诊断NIFTP的标准，⑴肿瘤必须完全包裹或与周围的非肿瘤实质完全分开；⑵由于NIFTP的定义是非浸润性的，所以应对病变的整个周围进行显微镜检查，以排除浸润、包膜和血管侵犯；⑶第三个必要条件是PTC核的存在。核非典型性通常不是很明显，通常是多灶性的，因此很难评估。由三个核心形态特征组成的评分系统可以帮助诊断：①大小和形状(核增大/拉长/重叠/拥挤)；②核膜不规则(不规则核膜，核沟和假包涵体)；③染色质特征(透明)。对于每一类别的核特征，被赋予0或1分，总分在0-3分之间。诊断NIFTP需要2-3分。尽管存在弥漫性PTC核特征，并不排除NIFTP的诊断，所以需要进行全面的组织学检查。全面组织学检查这是至关重要的，因为弥漫性PTC核特征的存在，增加了典型的PTC诊断可能性，主要是滤泡亚型。⑷以滤泡形态生长是第四个必要因素。滤泡的大小(微滤泡、正常滤泡和大滤泡)和胶质含量各不相同。允许少量实性生长形态(<30%)。而流产(短的、未发育的)乳头状形成或增生性Sanderson Polster灶（小滤泡向大滤泡内生长）可见。真正的乳头(具有纤维血管轴心，衬覆2-3个细胞)应该非常罕见或完全没有(<1%)。关于真正乳头的数量存在争议。因为三项研究报告了乳头<1%的病例有小的转移风险。一些作者提出，完全没有真乳头是诊断NIFTP的必要条件。随后的一系列研究评估了235个具有包膜的、典型PTC核的肿瘤中乳头的比例，发现在所有乳头<10%的非浸润性肿瘤中没有转移，包括120个满足原始NIFTP标准的肿瘤（＜1%真性乳头）。由于绝大多数使用＜1%乳头作为临界值的研究没有肿瘤不良事件报道；允许＜1%真性乳头的原始阈值仍然有效。除了乳头状结构外，以下任何发现都是NIFTP的排除标准：砂砾体、＞3/2mm2核分裂、肿瘤坏死和其他PTC亚型的细胞学结构特征。例如，即使存在少量的高细胞或柱状细胞，也需要排除NIFTP诊断。通过基因分型或免疫染色检测发现，BRAF p.V600E突变在NIFTP中异常罕见，应通过对整个肿瘤进行完整的组织学检查，彻底寻找乳头状瘤、砂砾体或高细胞。NIFTP可以有含嗜酸细胞质的细胞(嗜酸细胞性NIFTP)，大小小于10毫米(毫米级NIFTP)。虽然NIFTP可能非常小，但在<2mm的肿瘤中几乎无法诊断，在<5mm的肿瘤中如果没有包膜的存在，则很难诊断。 鉴别诊断：NIFTP与浸润性FVPTC的区别在于其缺乏浸润性，与PTC滤泡亚性的区别在于其乳头成分非常少(<1%乳头)，与其他PTC的区别在于这些亚型的细胞形态结构特征(如高细胞)的缺失。那些由于核分裂>3/2mm2，被排除为NIFTP诊断的、具有PTC核的、罕见的非浸润性滤泡型肿瘤，最好报告为具有包膜的、核分裂活跃的PTC，具有主要的滤泡生长模式；如果核分裂> 5/2mm2或存在肿瘤性坏死，则应报告为非浸润性高级别FVPTC。滤泡腺瘤与NIFTP因缺乏PTC核的典型特征而容易诊断(PTC核评分0-1)。细胞学 涂片主要由微滤泡组成，微滤泡由拥挤的细胞组成，细胞核增大，呈白色，不规则，有核沟。核内假包涵体少见，乳头和砂砾体不可见。最后经组织学证实的NIFTP病例，主要诊断为意义不明的滤泡性病变（30%），其次是疑似恶性肿瘤（24%）和滤泡性肿瘤/疑似滤泡性肿瘤（21%）。少数（8%）病例被诊断为恶性，通常为甲状腺乳头状癌。诊断分子病理学 通过免疫染色或基因分型检测到的BRAF p.V600E突变排除该诊断。基本和理想诊断标准基本要求：1.具有包膜或明确的界限。2.滤泡状生长模式，且具有以下所有特征：<1%真乳头、没有砂砾体、实性/小梁/岛状生长模式<30%。3.乳头状癌的核特征(核评分2-3分)。4.无血管和包膜浸润。5.无肿瘤性坏死。6.低核分裂计数(<3 /2mm2)7.除滤泡性亚型外，缺乏乳头状癌其他亚性的细胞结构特征（高细胞特征、筛状-桑椹状亚型、实性亚性等）。理想标准：BRAF和NRAS突变的免疫组化或分子检测。分期未对NIFTP进行分期。预后和预测NIFTP包括其嗜酸细胞亚型和毫米级亚型，只要被完全切除，其为非常惰性的肿瘤。一项包括超过1500例NIFTP病例的研究汇编显示，肿瘤不良事件发生率<1%，无死亡报道。切除不充分可导致肿瘤复发。无放射性碘治疗的腺叶切除术是治疗的首选。
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