世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示[1]：中国结直肠癌发病率跃居第二位，新发人数达55万。死亡率位居第五位，新增死亡人数28万（见图1）。随着中国老龄化社会的到来及生活方式的变化，我国结直肠癌发病率和死亡率也在逐年升高。诊断时常已是中晚期，预后不佳，远处转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。疾病负担沉重，严重威胁人民生命健康。因此，降低我国CRC发病率和死亡率已成为刻不容缓的重大临床医学难题。
图1 2020年中国常见新发及死亡癌症主要类型、人数及占比
2020年，国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）牵头召开了中国CRC癌前病变和癌前状态专家共识讨论会，总结出针对CRC癌前病变和状态的概念界定、诊治要点和随访策略，以期对此类疾病及状态的早诊早治及科学管理进行指导，降低CRC发病率和死亡率，从而实现CRC的有效预防[2]。结直肠癌主要的癌前病变有传统腺瘤、炎性病变，锯齿状病变等。过去，人们普遍认为传统腺瘤（管状/绒毛状/管状-绒毛状腺瘤，低/高级别异型增生），是导致散发性结直肠癌唯一的癌前病变，对于腺瘤癌变的相关分子改变及分子通路的研究目前也已比较明确。而结直肠锯齿状病变（colorectal serrated lesions,CSL）是指隐窝上皮呈锯齿状结构的一组异质性结直肠病变，分为增生性息肉（HP）、无蒂（广基）锯齿状腺瘤/息肉（SSA/P或SSL）、传统锯齿状腺瘤（TSA）三种类型。具有独特的形态学特点、生物学行为和分子遗传学改变。其中SSL和 TSA具有恶性潜能，约有15-30%的散发性结直肠癌通过此途径进展而来，是区别于腺瘤、Lynch 综合征等特征性的癌变途径。结直肠锯齿状病变误诊率、漏诊率和不完全切除率均较高，故加强对CSL的认识，尽早干预，对于CRC的预防有重要意义[3]。
01
结直肠锯齿状癌变途径
以SSL和TSA为代表的锯齿状病变具有向结直肠癌发展的恶性潜能，这一过程伴随着多种基因突变环节，称为锯齿状癌变途径。在锯齿状癌变途径中起决定性作用的包括以下几个环节[4]：1）MAPK 通路的激活；2）多种基因高度或低度 CpG 岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype, CIMP）。虽然微卫星不稳定（Microsatellite instability, MSI）在锯齿状癌变途径中也起着重要的作用但其不是必要环节。概括来说，目前锯齿状癌变途径假说包括以下两种模式（见图2），一是BRAF基因突变伴随高度 CIMP 病变向高度 MSI 型或微卫星稳定MSS型结直肠癌发展；二是 KRAS 基因突变伴随低度CIMP最终向MSS型结直肠癌发展。第一种模式与锯齿状癌变途径非常相关，这种结直肠癌往往发源于无蒂锯齿状通路，并且呈现高度CIMP表型。第二种模式与锯齿状癌变途径的相关性较前者弱，这种结直肠癌往往发源于传统锯齿状通路[5]。
图2 两条锯齿状通路具体流程示意图[6]
02
锯齿状病变的分子特征
2.1
RUNX3 基因
RUNX3是一种新发现的抑癌基因，该基因通过调节细胞周期和诱导细胞凋亡对肿瘤造成抑制。RUNX3 基因的失活可能会造成癌症的发生。RUNX3能指导TGF-β信号通路过程，通过抑制细胞增生、促进细胞凋亡，在CRC的发生发展过程中扮演着重要角色[7]。Subramaniam等[8]通过比较RUNX3在19例HP、14例TSA中的免疫组化表达发现，HP和TSA中RUNX3的阳性率较正常结肠组织有所下降。赵巍等[9]研究结果显示，HP、SSA/P及TSA中RUNX3 阳性表达率分别为74.7%、49.0%、40.5%，在CRC中仅有35.0%。SSA/P、TSA及CRCRUNX3阳性表达率明显低于正常肠黏膜及HP，差异有统计学意义（P<0.05），提示RUNX3 基因作为TGF-β细胞信号转导通路下游的一个重要因子，其参与了TGF-β对上皮细胞生长的负性调控，RUNX3基因的表达下调可能是锯齿状病变发展为CRC的原因之一。
2.2
p16基因
p16是一种抑癌基因，通过竞争性抑制CDK4 /CDK6介导的Rb基因蛋白产物的磷酸化。p16基因失活可使细胞生长失去控制，导致肿瘤的发生发展。有研究提示，p16甲基化是该基因失活的最重要机制，并且是癌前的早期改变。p16基因甲基化可能导致p16蛋白表达下调，与锯齿状病变的发生、发展密切相关，在锯齿状通路中起推动作用，是发生CRC的重要分子事件。同时，p16基因甲基化可能与年龄相关，随年龄增长甲基化程度也越频繁[10]。
2.3
p53基因
p53是一种抑癌基因，定位于17号染色体的短臂上。p53基因的主要功能是监视细胞基因组的完整性，维持细胞的正常增殖，一旦细胞的基因被破坏，p53就能修复被破坏的基因。但是，如果 p53自身发生突变，它的这种抑制癌细胞的功能就会丧失，从而导致细胞发生恶性转化。赵巍等[9]研究结果显示，突变的p53在正常肠黏膜中表达阳性率为21.7%，而SSA/P及TSA的阳性表达率逐渐升高，达47.9%、51.9%，在CRC中阳性率达到60.0%，提示突变型p53可能发生在CRC的早期，与CRC的发生相关。
2.4
MLH1甲基化
在锯齿状癌变通路中，错配修复(MMR)基因表达缺失发挥着重要的作用。错配修复基因包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等，其中MLH1发挥主要的作用。近年来在结直肠癌中关于MLH1的研究逐渐开始增多，而在结直肠癌前病变中的研究却并不多。前文中SSA/P的癌变通路显示由BRAF基因突变和MLH1基因甲基化致高微卫星不稳定(MSI-H)继而发展为癌。周德祥[11]的研究结果发现在增生性息肉、无蒂锯齿状息肉或腺瘤和传统锯齿状腺瘤组织中MLH1表达率分别为97.4%、75.0%和64.0%（见表1），呈现出逐渐降低的趋势，故推测MLH1基因的表达与结直肠锯齿状癌变通路具有一定的相关性，随着癌变程度的加剧，MLH1缺失率依次递增。
表1 结直肠癌前病变组织中错配修复基因MLH1的蛋白表达情况
2.5
MGMT甲基化
MGMT 为一种DNA损伤修复基因，启动子区甲基化可能是基因失活的重要原因。许春伟等[12]通过基因层面和蛋白层面及两者相关性的探究（见表2、表3）,推测在锯齿状病变通路中MGMT基因启动子甲基化有诱导MGMT蛋白表达下调, 与锯齿状病变的发生、发展密切相关，在无蒂(广基)锯齿通路和传统锯齿状通路中起重要推动作用，是CRC发生重要的分子事件。
表2 MGMT基因CpG岛甲基化阳性率统计结果 [n(%)]
表3 MGMT蛋白表达阳性率统计结果 [n(%)]
2.6
Ki-67
ki-67蛋白存在于增殖期细胞中，呈细胞核表达的蛋白，与细胞的合成代谢密切相关，由于ki-67较短的半衰期，当它脱离细胞周期后会迅速降解，所以对Ki-67表达水平的检测成为检测肿瘤细胞增殖率的可靠指标之一，对评价细胞的增殖状态、肿瘤的生物学行为、衡量肿瘤危害性具有重要作用，早已广泛应用于临床诊断及科学研究。方园等[7]研究显示，52例HP中，阳性指数为26%-50% 15例，＞50% 21例；阳性部位位于侧面9例，弥漫 12例。与SSA、TSA和CRC相比，HP的异常阳性表达减少，差异显著( P＜0.05)。而在HP的分型中，MPHP（黏液缺乏型HP）的异常表达较多。提示MPHP增殖活性较高，可能具有一定的恶性潜能。
结直肠锯齿状病变与结直肠癌关系密切，约15%-30%的结直肠癌来自锯齿状通路。一项丹麦的研究[13]，共纳入272342名接受肠镜检查的个体，包括2045例CRC病例，发现SSA/P或TSA患者CRC发生风险增加，与传统腺瘤相当甚至更高。Schreiner等[14]对3121例接受肠镜筛查的无症状患者研究后发现，那些具有大的近端CSL的患者发生同时性进展期腺瘤的可能性更大（OR 3.37,95% CI 1.71-6.65）。因此，结直肠锯齿状病变的早期筛查与诊断非常重要。目前，结肠镜检查（结合病理检查）是CRC筛查、诊断和随访的金标准，也是治疗结肠病变的重要手段，结肠镜检查及病变切除可使CRC的发病率降低76%-90%，死亡率降低53%。但是结肠镜不能预防结肠间期癌的发生，其中最重要的原因是结肠病变的漏诊[2]。内镜医师必须充分认识此类病变，病理医师与之配合，结合这条病变通路上分子水平与组化抗体的变化特征，从而提高其检出率并予以切除。同时提高公众对于CRC的知晓度，充分了解CRC及癌前病变的危害，高度重视早期干预的必要性和重要性，有效推进CRC早诊早治的实际落地。
参考文献 <上下滑动预览>
[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www./fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
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[10]葛畅. 结直肠锯齿状病变中p16基因甲基化状态和蛋白表达的研究[J].诊断病理学杂志，2014，21(3)：169-175.
[11] 周德祥. MLH1和CK20在结直肠癌前病变与结直肠癌中的表达及临床意义[J]. JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, OCT. 2021,Vol.28, No.5, Total No.148.
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[13]Erichsen R,Baron JA,Hamilton-Dutoit SJ,et al.Increased Risk of Colorectal Cancer Development Among Patients With Serrated Polyps[J].Gastroenterology,2016,150（4）:895-902.
[14]Schreiner MA,Weiss DG,Lieberman DA.Proximal and large hyperplastic and nondysplastic serra-ted polyps detected by colonoscopy are associated with neoplasis[J].Gastroenterology,2010,139（5）：1497-1502.
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