作者：刘智博
单位：国家呼吸医学中心 中日友好医院 呼吸与危重症医学科
目前针对COVID-19的抗病毒药物主要有：①奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）：奈玛特韦是3CL蛋白酶（3CL pro）抑制剂，可以直接与新冠病毒3CL pro活性位点结合，阻止病毒的复制，利托那韦可以抑制奈玛特韦在体内的代谢，使奈玛特韦体内血浆浓度增加，奈玛特韦/利托那韦适用于发病5 d以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素患者。②瑞德西韦（Remdesivir）：该药为RNA依赖的RNA聚合酶（Rdrp）抑制剂，目前在国内尚不可及；③莫努匹韦（Molnupiravir）：属核糖核苷类似物，靶点为RdRp，能够干扰病毒复制，适用于发病5 d内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素患者，其推荐级别低于Paxlovid。对于非住院COVID-19患者，美国国立卫生研究院（NIH）成人COVID-19治疗指南建议，对于不需要氧疗但具有进展为重症高危因素患者，推荐抗病毒药物治疗；抗病毒药物的优先级分别为Paxlovid＞瑞德西韦＞莫努匹韦。对于COVID-19住院患者的抗病毒治疗，仅有瑞德西韦被推荐[1]。但瑞德西韦的临床试验结果也存在一定的争议，且该药物目前在国内无法获得。目前尚无证据支持抗病毒药物用于重型和危重型患者存在获益。临床实践中也遇到一系列问题：重症患者是否需要应用抗病毒药物？发病超过5 d能够应用抗病毒药物？病毒持续存在情况下是否延长疗程？“复阳”后如何处理？尽管目前还没有循证医学证据能够回答这些问题，但也有一些临床研究从侧面带给我们一些启示，或许会对临床实践有所帮助。
Q1. 如果患者病毒载量很高，且发病已经超过5 d，用不用抗病毒药物？
针对这种情况，决定是否使用抗病毒药物，需根据高病毒载量是否会造成不良的临床结局而判断。一项Meta分析研究了病毒载量与预后之间的关系[2]，分析发现，病毒载量与病情严重程度之间的关系存在争议，有一部分研究发现高病毒载量并不会与更严重的临床结局之间存在因果关系，但也有一部分研究显示较高的病毒载量与病情严重程度相关，病毒载量越高，病情可能越重。另外发现，低病毒载量能够降低机械通气和死亡风险，这也从侧面提示，降低病毒载量可能会使患者有更多的临床获益。另外一个比较有意义的信息提示，高龄患者病毒载量更高，对病毒的清除能力可能更弱，这可能与老年患者T淋巴细胞功能衰退有关。众所周知，高龄是预后不良的危险因素。那么，高龄导致的预后不良是否与高病毒载量有关。基于此，降低病毒载量或许能够改善预后。此外，高病毒载量与传染性增强有关。因此，对于重症患者，即使其发病时间已经超过5 d，但病毒载量依然较高，应该使用抗病毒药物来降低病毒载量。
Q2. 使用抗病毒药物后没有转阴，病毒排毒时间长，后续是否继续使用？
在目前有明确证据的临床研究中，对于轻症COVID-19患者，推荐Paxlovid和瑞德西韦的用药时间都是5 d，然而在重症患者中并没有明确的证据。但我们依然能从部分研究中获得一些侧面的信息。在特定人群中，病毒排毒时间延长。2020年COVID-19开始流行时，很多个案报道显示患者病毒核酸2个月仍未转阴。我们在临床观察中也发现，免疫抑制人群，尤其是淋巴瘤、血液病患者，病毒排毒时间可能长达1个月。普通人群病毒排毒的中位时间为15 d[3]，但对于免疫状态低下、重症及高龄等特定人群，病毒排毒时间会延长。
在无症状感染者和有症状感染者中进行的对比研究发现，无症状感染者的排毒时间可能更长。因此，排毒时间可能与病情严重程度无关。也有研究表明持续排毒提示预后不良，在初始检测阳性后超过14 d仍呈阳性的患者住院时间更长，与没有持续释放病毒患者相比，此类患者6个月的病死率更高[4]。这一结果说明，对于持续排毒患者，如果不进行干预，任由病毒存在，会导致不良预后。这其中可能涉及SARS-CoV-2导致肺损伤的机制。病毒感染导致肺损伤的机制主要有两方面，一是对肺泡上皮细胞，尤其是2型肺泡上皮细胞的直接损伤，二是诱发过度炎症反应，进一步造成免疫性肺损伤[5]。SARS-CoV-2会在2型肺泡上皮细胞中不断复制，还可以攻击巨噬细胞，使巨噬细胞释放大量细胞因子，此外，其还会干扰T细胞免疫，这些都会对肺造成二次损伤。
图源：Physiology (Bethesda), 2022, 37(2):88-100.即使病毒核酸已经转阴，但病毒所致过度炎症反应对肺的攻击仍然存在。所以，“前期抗病毒，后期抗炎”是既往我们治疗病毒性肺炎的固有认知。但对于COVID-19而言，或许并不完全如此。一项研究对42例机械通气患者死亡后2 h内进行了肺组织取样并进行病毒培养，结果发现：38%（16/42）的患者病毒培养阳性，此时距发病已超过3～4周，且病理结果提示病毒复制与过度炎症反应同时存在[6]。在COVID-19患者中，可能病毒的存在会对肺造成持续损伤。从这一角度出发，对于持续排毒的COVID-19患者，依然有较强的清除病毒的指征。该文献在讨论部分也分析了重症COVID-19患者使用抗病毒药物没有获益的原因，认为既往研究缺陷在于未对疾病严重程度或机械通气从发病到死亡的时间进行统计学的校正，但不能说明重症患者应用抗病毒药物治疗没有获益，结论是部分机械通气患者可能从延长疗程的抗病毒治疗中获益。
Q3. 对于“复阳”患者如何处理？
抗病毒药物治疗存在“反弹（Rebound）”现象，是指COVID-19症状复发或病毒检测阴性后再次呈阳性。对于此种现象目前尚无确切结论。临床观察发现“反弹”多数在抗病毒治疗停止后5～8 d内发生，其机制尚不清楚，可能与以下因素有关：①对抗病毒药物产生耐药性；②患者免疫状态低下、合并基础疾病，抗病毒药物治疗后病毒载量较前期下降，但体液免疫反应没有及时出现，影响了对残留病毒的清除；③抗病毒药物使用剂量不足。上述仅为推测。也有RCT研究证实抗病毒药物组与安慰剂组间发生“反弹”的比例无差异。
由此也提出了延长抗病毒药物使用的顾虑：由于病毒清除导致患者抗体形成延迟，造成病毒耐药。在一项诊断“反弹”患者血清学指标的小样本研究中[7]：6例使用Paxlovid治疗后“反弹”患者，2例未接受抗病毒治疗的“反弹”患者和7例Omicron感染患者（对照组），所有患者免疫功能正常。没有发现Paxlovid导致病毒耐药的证据，应用Paxlovid的“反弹”患者抗体形成正常，T细胞免疫更强烈。这说明正常情况下，抗病毒药物并不会削弱机体针对病毒的免疫活性，但对于免疫缺陷宿主，需要更多研究评估较长疗程Paxlovid的必要性。设想一下，免疫抑制患者本身抗体的形成就需要更长时间，这是否意味着抗病毒治疗的疗程也应适当延长，以便给患者提供更长的时间来形成保护性抗体。从这一角度分析，免疫抑制患者可能需要更长疗程的抗病毒治疗，但延长多久，是以血清学抗体阳性为指标，还是以病毒转阴为指标，或以临床改善为指标，目前尚无定论，也需要更多的临床观察和高质量研究予以解答。
《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》[8]推荐：对于重症患者，发病>5 d但新冠病毒核酸CT值<30者，应用抗病毒药物仍可能有一定获益；针对特定人群，结合实际情况可延长给药时间；有条件的医院可检测血浆抗体水平，若抗体已经出现明显升高，可不使用抗病毒药物。
对于重症COVID-19患者的抗病毒治疗，目前仍缺乏高质量的研究与循证医学证据表明抗病毒治疗能够改善重症COVID-19患者预后，但这并不代表抗病毒药物对重症患者无用，理想的抗病毒药物仍有待寻找。实际上，重症患者的抗病毒治疗在病毒性肺炎治疗中是普遍存在的问题。以流感病毒肺炎为例，对于重症流感患者的抗病毒治疗，研究结果依然令人失望，很多抗病毒药物研究目前仍未得出有效的结论，包括新药玛巴洛沙韦，其在重症流感患者中仍为阴性结果，但这并不妨碍我们在临床实践中根据患者的具体情况进行抗病毒治疗。但应注意，病毒耐药风险确实存在。目前也有病毒学监测发现，Omicron已经出现了对Paxlovid耐药的毒株，这也是不可避免的实际问题。新的抗病毒药物依然需要不断进行研发，病毒学与血清学监测也必不可少，可指导抗病毒药物的临床应用，也可为后续抗病毒药物治疗疗程提供参考。
参考文献
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[1] NIH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines[EB/OL].https://www.covid19treatmentguidelines./
[2] Dadras O, Afsahi A M, Pashaei Z, et al. The relationship between COVID-19 viral load and disease severity: A systematic review[J]. Immun Inflamm Dis, 2022, 10(3):e580.
[3] Cimrman Š, Macková L, Král V, et al. The duration of SARS-CoV-2 shedding in patients recovering from COVID-19[J]. Epidemiol Mikrobiol Imunol, 2020, 69(3):148-151.
[4] Batra A, Clark J R, Kang A K, et al. Persistent viral RNA shedding of SARS-CoV-2 is associated with delirium incidence and six-month mortality in hospitalized COVID-19 patients[J]. Geroscience, 2022, 44(3):1241-1254.
[5] Upadhya S, Rehman J, Malik A B, et al. Mechanisms of Lung Injury Induced by SARS-CoV-2 Infection[J]. Physiology (Bethesda), 2022, 37(2):88-100.
[6] Tomasicchio M, Jaumdally S, Pooran A, et al. SARS-CoV-2 viral replication persists in the human lung for several weeks after onset of symptomatic severe COVID-19 and is associated with attenuated pulmonary immunity and variant-specific clinical sequalae[EB/OL]. https://www./content/10.1101/2023.03.06.23286834v1
[7] Epling B P, Rocco J M, Boswell K L, et al. Clinical, Virologic, and Immunologic Evaluation of Symptomatic Coronavirus Disease 2019 Rebound Following Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment[J]. Clin Infect Dis, 2023, 76(4):573-581.
[8] 中华医学会呼吸病学分会, 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2):101-110.
作者简介
刘智博
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2015年进入中日友好医院呼吸与危重症医学科工作
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已完成PCCM专科培训
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主要从事呼吸感染相关的临床和科研工作
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以第一作者/共同第一作者在Clin Microbiol Infect, Eur Respir J, Respir Res等发表多篇SCI文章
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