2023年第21卷第4期
专家共识
药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识
何悦1*，陈珩1*，安金刚2，郭玉兴2，潘剑3，田磊4，刘冰5，侯劲松6，李劲松7，蒋灿华8，李萌宇9，田臻10，许洁11，朱凌12，孙长伏13，郅克谦14，瞿晴15，宗春琳4，孙晶晶10，张志愿1
（1. 上海交通大学医学院附属第九人民医院 口腔颌面-头颈肿瘤科，上海交通大学口腔医学院，国家口腔医学中心，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，上海 200011；
2.北京大学口腔医院 口腔颌面外科，北京 100081；
3.四川大学华西口腔医院 口腔颌面外科，四川 成都 610041；
4.口腔医院 口腔颌面外科，陕西 西安 710032；
5.武汉大学口腔医院 口腔颌面外科，湖北 武汉 430070；
6.中山大学光华口腔医学院附属口腔医院 口腔颌面外科，广东 广州 510055；
7.中山大学孙逸仙纪念医院 口腔颌面外科，广东 广州 510120；
8.中南大学湘雅医院 口腔颌面外科，湖南 长沙 410008；
9.复旦大学附属口腔医院 口腔颌面外科，上海 200031；
10.上海交通大学医学院附属第九人民医院 口腔病理科，
11.感染科，
12.影像科，上海 200011；
13.中国医科大学附属口腔医院 口腔颌面-头颈外科，辽宁 沈阳 110002；
14.青岛大学附属医院 口腔颌面修复重建科，山东 青岛 266003；
15.上海交通大学医学院附属瑞金医院 肿瘤科，上海 200127）
提 要
药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ）是一种因治疗全身其他疾病需要使用抗骨吸收药物（双膦酸盐类药物等）、抗血管生成类药物、激素类药物等发生的颌骨坏死并发症，临床主要表现为局部红肿、疼痛、咀嚼障碍、面部软组织瘘管经久不愈、骨外露等，严重者可伴病理性骨折，严重影响患者生活质量及身心健康。迄今为止，国内对于MRONJ缺乏统一的分类、分期及相关治疗共识或指南，不同单位对于MRONJ的诊治水平参差不齐，缺乏统一、科学的诊疗标准及客观的疗效评价体系。为统一和规范MRONJ的诊疗标准，减少医疗资源浪费，提高治疗效果，国内MRONJ研究领域的专家经反复讨论，汇集全国12家著名医学院校及附属医院专家的诊治意见，同时借鉴和参考国内外近年来对MRONJ的研究成果与诊治经验，制订本专家共识，供相关临床医师参考。
关键词
药物相关性颌骨坏死；治疗指南；专家共识
药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是指因恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用双膦酸盐类药物（bisphosphonates, BPs）、抗血管生成类药物或类固醇类药物等所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病。在口服药物治疗骨质疏松症的患者中，MRONJ的发病率约为0.02%～0.04%；而通过静脉注射治疗肿瘤骨转移的癌症患者中，MRONJ的发病率显著升高，可达0.7%～9%[1]。该病临床表现为局部红肿、疼痛、瘘管形成、颌骨坏死及死骨暴露等，严重时可导致病理性骨折，严重影响患者的饮食等功能[2]。近年来，随着癌症治疗过程中抗骨吸收药物使用的增加，MRONJ的发生率越来越高，临床医师对该病的病理生理学、风险因素及治疗方式的认识也不断加深[3]。美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AAOMS）在2007、2009和2014年意见书中提出了针对MRONJ患者或具有MRONJ发生风险患者的治疗策略[4-6]，并于2022年更新了关于MRONJ发病机制、疾病治疗等方面的进展[7]。目前，国内对于MRONJ的分类、分期、诊断及治疗主要参考AAOMS标准。然而，临床实践发现，AAOMS意见书中对MRONJ的分类和分期依赖于临床表现，而忽略了影像学表现在诊疗中的重要性。此外，亚洲人种与欧美人种存在差异，国内各地的医疗条件及诊疗水平亦参差不齐，这使得意见书中的治疗原则不完全适用于我国的医疗现状。为进一步规范国内MRONJ的诊疗，减少医疗资源浪费，国内药物相关性颌骨坏死研究领域的专家经过充分讨论后，汇集全国12家著名医学院校及附属医院专家的诊治意见，同时借鉴和参考国内外近年来对MRONJ的研究成果与诊治经验，制订本专家共识，以规范该病的临床诊断与治疗流程，促进其推广应用。
1 定义
2003年，Marx首次报道36例因应用BPs导致颌骨坏死暴露的患者，为区别于放射性颌骨坏死（osteoradionecrosis of the jaw，ORNJ），将其定义为“双膦酸盐相关颌骨坏死”（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）[8]。2007年，AAOMS确立BRONJ诊断标准为：口腔颌面部存在8周未愈合的死骨骨面暴露，且患者正在接受或接受过BPs药物治疗，但无头颈部放疗史。加拿大的一项专家共识指南认为，将8周作为临床观察期，是因为骨暴露后软组织的修复需要8周才能完全愈合[9]。2009年，AAOMS对BRONJ的定义作了调整：去除“死骨”一词，并增加该病分类中的0期，其余定义无明显变动。然而，此定义仅依靠疾病的临床表现，没有组织学依据，具有一定局限性。
近年来，不断有抗骨吸收药物、抗血管生成药物等非BPs导致颌骨坏死的报道。2014年，AAOMS将BRONJ更名为MRONJ，并对其重新进行定义[6]：正在或曾经接受抗骨吸收或抗血管生成药物治疗，临床表现为持续8周以上的颌骨骨质暴露或病变区瘘管，无头颈部放射治疗史或颌骨转移癌病史。较2009年意见书中的定义，2014年意见书中取消了“死骨外露”的描述，改为“骨外露或口内、口内外瘘口”，并排除其他癌症颌骨转移的患者。
结合2022年最新版AAOMS意见书和国内相关领域专家意见，本共识对MRONJ的定义为：①正在或曾经接受过抗骨吸收药物治疗，以及单独或合并使用过免疫调节剂或抗血管生成药物；②颌面部存在死骨暴露，或可通过口内/外瘘探及骨面持续8周以上；③无颌骨放射治疗史或颌骨转移性肿瘤疾病。引起MRONJ的常见药物详见表1。
2 病因学与高危因素
抗骨吸收、抗血管生成药物对骨质疏松、恶性肿瘤骨转移等疾病具有良好的控制作用，然而会引起MRONJ等并发症[10-11]。相比于身体其他部位的骨组织，颌骨更易发生MRONJ，这是由颌骨的解剖结构、生理功能及口腔微生物环境所决定。颌骨的骨改建速度较其他部位的骨组织快，约为髂骨的20倍，因此药物更多在此处沉积；颌骨血运丰富，BPs及其他抗血管生成药物等可抑制骨骼血流和血管生长，易造成局部缺血，进而增加骨坏死风险[12]。此外，口腔与外界相通，具有复杂的微生态系统，口腔内常发生牙源性感染，如牙周炎、牙髓炎和根尖周炎。当受到拔牙等创伤时，口腔内菌群易引起局部感染，进而可能诱发MRONJ。MRONJ的发病率在不同国家之间有所不同，但近年来随着引起MRONJ相关药物在临床上的广泛应用，各国MRONJ发病率总体呈上升趋势。MRONJ治疗难度大，并可严重影响患者生活质量，需引起重视。
目前关于MRONJ的发病机制有多种假说，包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等[13]。骨重建抑制学说认为，颌骨改建基于成骨细胞与破骨细胞的功能耦连。BPs及地舒单抗均抑制破骨细胞的功能，进而使成骨细胞功能亦受损、骨代谢紊乱，最终诱发MRONJ。血管生成抑制学说认为，BPs可抑制颌骨内血管生成，造成局部骨质缺血，经拔牙或其他牙科治疗等造成的创伤后最终诱发MRONJ。此外，一些针对VEGF及相关通路的药物，如贝伐珠单抗等亦可诱发骨坏死，在一定程度上支持该学说。口腔微生物感染学说认为，颌骨仅靠一薄层黏骨膜与口腔中各种微生物相隔，极易由于轻微创伤而暴露于牙源性感染的环境中，进而引起MRONJ。但该学说目前存在争议[14-15]。免疫抑制学说认为，MRONJ患者大多有长期糖皮质激素使用史、恶性肿瘤史或化疗史，处于免疫抑制状态。这种状态一方面可能是原发疾病及相应治疗导致的，另一方面也可能受BPs等药物的影响。例如，BPs可能通过影响NK细胞及T细胞对机体免疫产生影响。
与以上假说相关的高危因素包括药物相关性因素、口腔局部因素及全身因素等，这些因素可能单一作用，也可能协同作用[7]。目前推断可能的高危因素总结见表2。
2.1
药物相关因素
抗骨吸收及抑制恶性肿瘤骨转移的药物种类与MRONJ疾病进展密切相关。在实体肿瘤发生远处转移的病例中，前列腺癌的骨转移率为70%～88.74%，乳腺癌为50%～70%，肺癌为34.56%～40%[16-19]。不同种类的治疗用药作用机制不同，其发病率及发病时间亦不同。以BPs为例，使用含氮BPs比不含氮BPs发病率高，其中，唑来膦酸盐类药物致病效力最强，发病率约为帕米膦酸二钠或伊班膦酸钠的5倍[20-21]。使用抗骨吸收药物地舒单抗后，MRONJ发病率与BPs相近，但发病较早。药物联合应用也可提高发病风险，研究报道BPs与地舒单抗的叠加作用可导致发病率提升约0.7%～1.9%[22-23]。
不同给药方式亦可导致MRONJ的发病率不同，静脉注射BPs的患者发病率明显高于口服给药患者。静脉注射唑来膦酸的患者，MRONJ发病率在0.3%～5%[24-26]；口服BPs的患者，MRONJ发生率则为(0.1～0.7)/10 000[27-29]。骨质疏松患者(口服BPs)发生MRONJ的潜伏期比恶性肿瘤患者（静脉注射BPs）长[30]。除给药方式外，用药时间也是MRONJ的危险因素之一。癌症患者经过2年以上的唑来膦酸静脉注射治疗（4 mg/次，1次/月），MRONJ发病率为3.8%～18%，明显高于治疗时间在2年内的患者（发病率为1.6%～4%）。对于接受地舒单抗治疗的患者，MRONJ的发病率为1.9%（＜2年）和6.9%（＞2年）[31]。MRONJ术后复发率和用药时间也密切相关，使用唑来膦酸超过18个月，会增加MRONJ术后复发的风险[32]。此外，化疗药物或类固醇类药物的合并使用也会增加患病风险，糖皮质激素与抗骨吸收药物联合用药，可能会增加MRONJ的发生风险[33-36]。
2.2
口腔相关因素
牙槽外科手术是MRONJ最常见的危险因素。在MRONJ患者中，拔牙被认为是易感事件（比例为62%～82%）[33,37-38]。接受骨改良药物治疗的骨质疏松患者，拔牙后MRONJ的发病率约为1%[39]；而接受骨改良药物治疗的恶性肿瘤患者，拔牙后MRONJ的发病率可达25%～28%[40-41]。接受抗骨吸收药物治疗的患者在接受其他牙槽外科手术（如牙种植或牙周手术）后也有发生MRONJ的风险，例如，接受地舒单抗治疗的骨质疏松患者，口腔内植入种植体后，MRONJ的发病率为0.5%[39]。对使用抗骨吸收药物的癌症患者，则更应谨慎进行这些牙槽外科手术操作。
MRONJ在上、下颌骨都可出现，出现在下颌骨的比率(75%)是上颌骨(25%)的3倍，亦可出现在双颌（4.5%）[33,37]。戴用义齿与使用唑来膦酸的癌症患者MRONJ的风险增加相关[42]。在接受唑来膦酸、伊班膦酸或帕米膦酸静脉注射治疗的癌症患者中，戴用义齿的人患MRONJ的风险为对照组的2倍[43]。已存在的感染性口腔疾病（如牙周病或根尖周疾病）也被认为是MRONJ的风险因素之一[34,37]。在患有MRONJ的癌症患者中，50%的病例存在感染性口腔疾病[33-44]。
2.3
全身因素
因原发疾病（如恶性肿瘤、骨质疏松等疾病）造成的相关药物使用剂量是评估MRONJ风险的重要参数。恶性肿瘤因用药剂量较大，MRONJ的发病率（＜5%）较骨质疏松（＜0.05%）显著提高。癌症类型不同，MRONJ患病风险也不相同[43-45]。
除原发疾病外，疾病原发年龄及性别也是MRONJ的危险因素。女性人群中MRONJ发病率较高，可能是由于原发疾病(如骨质疏松症，乳腺癌)中女性患病率较高；诊断MRONJ时患者的平均年龄为65.2岁，亦有40岁及以下患病的报道。24岁以下的患者用抗骨吸收剂治疗良性骨疾病，即使延长治疗时间，也没有增加MRONJ的风险[33,35,42-44]。其他系统性疾病，如高血压、贫血(血红蛋白＜10 g/dL)和糖尿病，也可能增加MRONJ的风险[33,35]。
3 诊断
3.1
临床表现
MRONJ的主要临床表现包括[46]：①灰黄或灰黑色骨质暴露，边缘光滑或参差不齐；②口外或口内窦道；③粗糙骨质表面边缘的软组织可能出现红肿、疼痛、溃疡或剥脱。随着病变的发展，还可出现一系列典型体征：病变区疼痛、麻木、间隙感染、开口受限、病变区牙松动脱落及病理性骨折，并可能进一步引起全身症状。MRONJ的早期诊断相对困难，患者早期通常没有明显的MRONJ特征性临床表现，但可表现为一些非特异性的症状和影像学改变[47]，如上颌窦炎、颞下颌关节炎等。
3.2
影像学表现
与ORNJ相比，MRONJ病灶边界在影像学检查中表现得更为清晰。MRONJ不同阶段影像学表现各异（图1），主要表现为：不同程度的骨质硬化，骨质硬化首先累及牙槽嵴和硬骨板，晚期颌骨可呈广泛硬化；存在持续的牙槽突缺失、周围骨小梁结构紊乱；弥漫性骨质溶解破坏及死骨形成。软组织肿块和骨膜新生骨形成等征象相对少见，通常与合并感染有关。
AAOMS最新指南对MRONJ的影像学表现进行了总结[7]。X线平片：①拔牙部位骨改建延迟或缺失；②与牙周疾病无关的牙槽骨缺损和吸收；③牙槽骨及周边骨质的区域性硬化；④牙周韧带增厚与模糊；⑤不规则骨破坏、骨小梁改变或死骨形成；⑥口腔-上颌窦瘘等。CT：松质骨放射密度值升高是发现早期骨坏死的良好指标。磁共振成像（MRI）：可评估骨髓变化，且可以确定骨髓炎急性阶段前的骨质变化[48]。
本共识认为，完善的术前影像学检查必不可少，对评估颌骨坏死的程度具有重要的参考意义。MRONJ的影像学检查特点及使用建议总结见表3。
3.3
组织病理学表现
MRONJ的病理学主要表现为骨坏死及骨髓炎。通常可见体积较大的死骨形成，死骨表现为骨细胞消失、骨陷窝空虚，死骨局部表面有时可见破骨细胞，死骨常被菌落、炎性肉芽组织或鳞状上皮包绕。死骨旁未发生典型坏死的骨组织呈明显骨髓炎表现，破骨及成骨活跃，骨表面见嗜碱性蓝色反折线，骨小梁间纤维、血管增生，组织水肿，大量淋巴细胞、浆细胞浸润。骨皮质表面反应性新骨形成（图2）。MRONJ病变病理表现可分为炎症区、骨硬化区、骨反应带，炎症区见游离死骨块；骨硬化区环绕炎症区，此区骨组织可见数量不等空骨陷窝，无血运或血运差；骨反应带位于骨硬化带和正常骨组织之间，成骨及破骨活跃[49]。组织病理学检查是支持临床诊断并与ORNJ等疾病鉴别的重要依据。考虑到MRONJ患者术后创口愈合能力较差，故一般情况下不建议做活组织检查。
3.4
诊断标准
①有抗骨吸收药物、抗血管生成药物或免疫调节剂等药物治疗史，无头颈部放疗史。②具有以下典型临床症状及体征并持续8周以上：颌面部软组织炎性肿胀、局部流脓、疼痛、下唇麻木、伤口长期不愈、窦道形成、颌骨外露、死骨形成、开口受限等。③排除恶性肿瘤骨转移。④影像学检查具有MRONJ的典型表现：X线平片表现为骨质稀疏、骨质破坏、缺损及死骨形成或病理性骨折。CT扫描显示病灶内弥漫性骨硬化、斑片状、虫蚀样骨质破坏吸收区、骨皮质破坏、骨膜增生或病理性骨折。下颌骨炎症中心区表现以骨质吸收为主，可出现死骨分离或不分离，外周骨质增生，骨髓腔密度增加、下颌管影像不清等；上颌骨则易出现死骨分离及上颌窦内软组织炎症等。⑤组织病理学表现：死骨中心区域可见空虚骨陷窝、骨髓腔内的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润、变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞。电镜下显示骨细胞皱缩，细胞器消失，细胞核的染色质凝集，骨基质的胶原纤维溶解变性。同时具备①、②、③，以及④或⑤其中1项即可诊断为MRONJ。
3.5
鉴别诊断
在临床上，常需要将MRONJ与化脓性骨髓炎及ORNJ进行鉴别，发生在下颌骨的部分病例还需与颌骨转移癌鉴别。从病史、影像学、临床表现和组织病理学特点等方面可进行鉴别诊断，而其中最重要的鉴别要点是病史。MRONJ患者均有明确的相关药物使用史，口腔颌面外科医师在接诊时应仔细询问既往史及用药史。本病与化脓性颌骨骨髓炎、ORNJ和颌骨转移癌的鉴别要点见表4。
4 分类、分期
为便于对MRONJ严重程度进行分级，2009年AAOMS提出了经典的4分期法[5]，并在2014年意见书中对该分期进行了修正[6]，以便更准确地指导临床诊疗：0期，无明显骨坏死临床表现，但存在非特异性症状及影像学异常；Ⅰ期，死骨暴露或可探及骨面的皮肤瘘管形成，但无明显感染及其他临床症状；Ⅱ期，死骨暴露或可探及骨面的皮肤瘘管形成，同时伴有局部感染或相应的临床症状；Ⅲ期，死骨暴露或可探及骨面的皮肤瘘管形成，伴疼痛及感染，同时至少满足以下1项表现：①坏死骨质超过牙槽骨区域；②病理性骨折；③口外皮肤瘘口；④口内相交通的瘘管；⑤骨病损突破下颌骨下缘或上颌窦。在2009年AAOMS提出0期的概念后，一些组织在MRONJ临床指南中也相继增加了0期[55-57]。0期的界定一直是学术界较有争议的问题，针对这一争议，2022年AAOMS最新意见书中明确指出“0期”为MRONJ高风险患者疑似出现骨坏死的分期，不作为MRONJ的诊断标准。因此，AAOMS决定保留现有（2014 AAOMS）的分类系统[6]，不做任何修改。目前，最常见的MRONJ分期系统包括AAOMS分期系统[7]、不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0及2017年国际特别小组制订的ONJ分期系统，其中AAOMS的4分期法应用最广。然而，随着对MRONJ不同临床表现、影像学表现及诊疗方式的病例报道逐渐增加，AAOMS经典4分期法的局限性逐渐显露。2020年，何悦等基于74例MRONJ患者的影像学表现及外科诊疗经验，结合国内外以往的病例报道和AAOMS分期，提出了新的MRONJ临床分期系统（MRONJ何氏分类法），同时给出相应的治疗策略[58]。该研究证明清创术对ⅠA期及ⅡA期患者治疗的可行性和有效性，而对于无明显界限的ⅠB、ⅡB期病例，清创术则不适用。新分期的0期定义与AAOMS分期中0期的定义存在一定差异。该临床分期能够准确而客观地描述MRONJ患者的临床特征及严重程度，并为治疗方案的制定提供指导。本共识经过专家讨论后采用该临床分期（表5）。
5 治疗
5.1
治疗目标
MRONJ的治疗目标是消除疼痛，控制软硬组织感染，并尽量防止病变范围扩大，同时配合癌症等原发疾病的治疗，提高患者的生活质量。一旦确诊MRONJ，口腔颌面科医师需要与内科、肿瘤科、感染科等医师共同协商， 制定治疗计划。
5.2
非手术治疗
5.2.1 抗菌药物
MRONJ的全身抗感染治疗分为预防性用药和治疗性用药2类。治疗性用药主要针对严重局部感染症状和全身感染症状。理想的抗菌药物应该特异性针对细菌，同时无副作用且费用较低[59]。不仅能对寄居在病灶处的细菌具有杀伤效果，同时能抑制因为创口长期暴露而产生的变异菌。针对MRONJ患者，推荐的治疗性抗菌药物包括青霉素、阿莫西林、灭滴灵、喹诺酮、克林霉素、强力霉素、红霉素、环丙沙星、西他沙星等[60-61]。单独使用抗菌药物通常可有效减少病损处的菌群数量，必要时亦可进行抗菌药物联用[62]。本共识认为，由于感染菌群的差异及个体差异，抗菌药物的选择应结合细菌培养、药敏试验结果及当地细菌微生物流行情况，选择最有效的抗菌药物。除细菌外，口腔微生态中还有真菌，以白色念珠菌为主。当口腔微生态平衡被打破时，可继发真菌感染，而侵袭性真菌感染可加重骨组织破坏。因此，必要时需联合抗真菌治疗。治疗性抗菌药物的使用应持续至相关体征和症状缓解或消除。
5.2.2 高压氧
高压氧（hyperbaric oxygen, HBO）治疗可促进毛细血管增殖，增加组织的有效含氧量，加快形成侧支循环，提高白细胞活力，近年来被用于辅助治疗颌骨骨髓炎、ORNJ等疾病。HBO治疗通过产生一氧化氮合酶的底物（O2和L-精氨酸）及产生超氧自由基，提供活性氧、氮，而活性氧、氮是破骨细胞分化和激活的信号[63-66]。因此，HBO被认为是一种可能治疗MRONJ的方式[67]。每天2次、每次2 h、2个大气压的HBO治疗，可缩短MRONJ的愈合时间、减轻患者疼痛，改善生活质量[68]。
5.2.3 己酮可可碱与维生素 E
己酮可可碱（pentoxifylline，PEN）与维生素 E（tocopherol，TO）联合应用（PENTO）于ORNJ已有多年历史。因 PENTO对于ORNJ的疗效显著，也有学者将其用于MRONJ的治疗。推荐的用药剂量：PEN 400 mg, bid；TO 400～500 IU, bid[69-70]。
5.2.4 特立帕肽
特立帕肽（teriparatide）是甲状旁腺激素的人工合成多肽，临床常用来治疗难治性骨质疏松，并于近年来用于治疗MRONJ。其通过Wnt、RANK/RANKL等信号通路调节成骨、破骨分化，并可作用于T细胞，从而起到骨免疫调节作用[71]。连续应用特立帕肽8周，可使骨坏死症状好转，病变范围减小[72-73]。连续应用特立帕肽6个月至1年，可降低患者临床分期[74-75]。推荐的用法用量为20 μg/d，皮下注射，持续8周以上，根据骨质愈合情况调整用药时间[72,76]。然而，特立帕肽可促进肿瘤生成，对于肿瘤患者引起的MRONJ，应该避免使用。
5.3
手术治疗
5.3.1 手术治疗的适应证与禁忌证
本共识认为，若MRONJ患者颌骨有死骨或骨质异常伴反复感染，应考虑手术治疗。然而，当患者存在以下状况时，不宜进行手术治疗：①恶性肿瘤骨转移处于不稳定期。②合并复杂全身疾病，无法通过麻醉评估。
5.3.2 清创术
针对颌骨病损与周围骨组织间存在一定界线，或明确分界，甚至坏死骨组织呈游离状态、与正常骨组织间已形成软组织黏膜相隔的患者，只需摘除死骨即可完成外科干预。清创术注意事项：①彻底清除病变骨质及异常软组织；②术区软组织严密对位缝合（或以碘仿纱条打包缝合）。手术同时可使用血小板浓缩制品，提高MRONJ手术疗效（80%～100%）[77-81]。清创术适用于何氏分类法ⅠA期和ⅡA期患者。
5.3.3 上颌骨部分切除术
对于上颌骨异常骨组织与正常骨组织间无明显界限的病例，无法通过简单的死骨摘除及清创术去除病灶组织，则需行上颌骨部分切除术。上颌骨后牙区的MRONJ因骨质病损突破上颌窦底，常引起单侧上颌窦炎症[82]。对于出现上颌窦炎症的患者，可同期行患侧上颌窦根治术，以减少局部炎症，促进术区愈合，避免病损进展；对于无上颌窦炎症的患者，可仅行上颌骨部分切除术。上颌骨部分切除术适用于何氏分类法ⅠB期、ⅡB期及部分Ⅲ期患者。
5.3.4 上颌骨次全或全切除术
对于上颌骨弥散型死骨伴明显上颌窦炎症或上颌骨骨质改变突破眶下孔、累及或不累及眶底或颅底等区域者，可根据骨质病变范围选择上颌骨次全或全切除术。对于Ⅲ期上颌骨MRONJ患者，由于上颌骨的解剖形态特殊，且Ⅲ期病变可能累及颧骨、上颌窦、鼻腔等解剖结构，彻底切除病变骨质后，可能造成面部塌陷等症状，严重影响患者的生存质量。可采用局部带蒂软组织瓣、游离血管化皮瓣及赝复体修复上颌骨缺损，改善口鼻瘘、语音功能及美学效果[83-84]。上颌骨次全或全切除术适用于何氏分类法Ⅲ期患者。
5.3.5 下颌骨边缘骨切除术及部分切除术
对于下颌骨异常骨组织与正常骨组织间无明显界限的病例，需行下颌骨边缘骨切除术或部分切除术。在去除病变骨质的同时，刮除部分健康骨组织，直达新鲜渗血的骨面。注意事项：①术区软组织无张力严密缝合；②尽量保护下牙槽神经血管束。下颌骨边缘骨切除术及部分切除术适用于何氏分类法ⅠB期患者。
5.3.6 下颌骨节段性骨切除术
对于病变范围超过下牙槽神经管的患者，不宜行下颌骨部分切除术，可考虑行下颌骨节段切除术。对于全身条件差，不适合行骨组织瓣或软组织瓣修复的患者，可采取单纯骨切除手术，以重建钛板桥接颌骨缺损[85]；对于全身情况较好的患者，可采取重建手术。颌骨重建首选血管化骨组织瓣，因为其不仅可以恢复颌骨的外形结构，也为后期的牙列修复创造条件。对于不适宜应用骨组织瓣修复的患者，可行软组织瓣修复。若软组织量不足，可联合颏下岛状瓣及下颌下腺转位治疗[86]。对于复杂缺损，如软、硬组织均缺损较大的患者，单一骨瓣或软组织瓣不能满足需求时，可行血管化骨组织瓣+血管化软组织瓣串联修复。下颌骨节段性切除术伴或不伴重建修复适用于何氏分类法ⅡB期和Ⅲ期患者。
5.3.7 手术切除边界的确定
术中如何确定手术切除边界，一直是MRONJ治疗中的难题。若病变去除不完全，可能导致病情加重或复发[87]。影像学检查可显示病变范围，但术中常发现实际情况较影像学检查结果更严重[88]。对于局限型患者，去除死骨后通常可确定正常骨界限；对于弥散型患者，需根据术中血供情况判断正常骨的界限。
6 多学科综合治疗
MRONJ患者通常合并恶性肿瘤等复杂全身疾病，因此在疾病治疗过程中应建立一种多学科综合治疗方案。2019年，癌症支持疗法多国学会（MASCC）、国际口腔肿瘤学会（ISOO）及美国临床肿瘤协会（ASCO）共同制定了《MASCC/ISOO/ASCO药物相关性颌骨坏死临床实践指南》，其中强调了多学科综合治疗（multidisciplinary treatment，MDT）在MRONJ治疗中的重要性。指南中制定了MRONJ的MDT方法：当癌症患者前往综合医院就诊时，肿瘤科医师与口腔颌面外科医师可进行会诊，当面沟通患者的病情并共同制定治疗计划等[89]。在此基础上，本共识提出进一步建议：针对MRONJ的癌症患者，应当建立一种MDT临床管理系统，包括肿瘤科、口腔颌面外科、营养科、感染科、放射科及康复科医师。肿瘤科医师在对患者用药前应通过系统联系口腔颌面外科医师，对患者进行全面的口腔检查和治疗，预先减少MRONJ发生的风险因素。针对已确诊MRONJ的肿瘤患者，口腔颌面外科医师应通过系统联系肿瘤科医师，了解患者肿瘤进展、全身状况及用药史，同时请肿瘤科医师评估继续用药的必要性。最后，系统内各科室医师共同制定治疗方案及康复治疗计划，以达到最优的治疗效果。
长期以来，手术前的停药时间是各学科医师共同关注的问题。本共识建议，在MRONJ患者接受手术治疗前，应与相关学科确认全身疾病控制情况良好后，停药1个月以上，血液化验各项指标良好，方可进行手术。
7 疗效评价
MRONJ患者均需定期复查，术后1年内每3个月复查一次，1年后每半年复查一次。本共识经专家讨论后提出用“治愈”“改善”“稳定”或“进展”来评价疗效，在术后3个月进行初步疗效评价，术后1年进行稳定疗效评价（表6）。
8 预防
8.1
使用相关药物前的口腔健康维护
在开始用药前，口腔科医师应对患者进行口腔疾病筛查与预防性治疗，通过临床及影像学检查，了解牙周、牙体牙髓以及根尖周情况，义齿戴用情况以及是否存在软组织炎症等。对龋齿行充填治疗，对于无法保留的牙进行拔除，全口洁治，修整尖锐骨尖、骨突，义齿调磨。此外，还要了解患者口腔预防的积极性及口腔护理的知识水平，指导患者进行有效口腔护理，如正确刷牙，应用牙线、漱口水等[90]。
8.2
使用相关药物期间的口腔健康维护
在开始使用MRONJ相关药物后，患者除养成良好口腔卫生习惯外，也需进行定期随访，早发现、早治疗口腔疾病，预防MRONJ的发生。尽管应谨慎考虑拔牙等有创手术治疗，但目前没有证据表明中断药物治疗会改变拔牙后发生MRONJ的风险，因此MRONJ相关药物使用史并不是拔牙的绝对禁忌证。医师需与患者充分沟通手术风险与收益，酌情决定是否暂停使用药物[91]。
8.3
预防性使用抗菌药物
预防性使用抗菌药物主要针对MRONJ手术治疗患者，目的是避免术后创口感染，保障创口正常愈合。用药推荐头孢类抗菌药物或阿莫西林/舒巴坦+口服甲硝唑，头孢类抗菌药物过敏者可选用阿奇霉素[92-93]。在接受BPs治疗的患者中，拔牙围术期预防性使用抗菌药物可显著降低MRONJ的发生率[94]。对MRONJ患者病灶周围感染软组织进行细菌培养并针对性使用敏感抗菌药物，可预防MRONJ复发，减少手术干预次数[95]。
9 结语
本共识汇集全国12家医学院校及附属医院相关专家的讨论意见，从MRONJ的历史与定义、病因学与高危因素、诊断、分类分期、治疗、疗效评价以及预防等7个方面提出观点并达成共识，期望能用于临床并指导临床医师进行治疗。随着研究的深入，相信对MRONJ的认识将会更加深刻，一些新的治疗方式也将会广泛应用。本共识也将及时修订，以期及时有效地指导临床医师的规范化诊疗。
参考文献
略，详见《中国口腔颌面外科杂志》2023年第4期313-325.
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