重度哮喘是哮喘患者致残、致死的主要原因，具有高度的疾病未来风险，也造成了严重的社会经济负担。如何对重度哮喘患者进行正确的诊断和评估，如何进行治疗选择，仍然是临床实践存在的困惑与挑战。
本专家共识在 2017 年发表的《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》基础上，结合最新国内外研究进展，围绕重度哮喘的定义、发病机制、诊断与评估、治疗等方面进行了更新，特别是对 2 型炎症生物制剂的治疗推荐，为重度哮喘的个体化诊疗提供参考。
定义
长期以来，国内外对重度哮喘的定义尚不统一。
本共识参照 2023 更新的全球哮喘防治创议（GINA）提出的意见，将重度哮喘定义为：在排除患者依从性及药物吸入技术因素外，规律联合吸入高剂量糖皮质激素和长效 β2 受体激动剂（LABA）治疗 3 个月或以上，并在充分管理影响哮喘控制各种因素后，不能达到哮喘控制的患者，或上述治疗降级后失去控制的患者。
重度哮喘的诊断和评估流程
重度哮喘占整个哮喘群体的比例为 5%~10%，但临床治疗和管理非常棘手，对患者个人、家庭、医师和医疗卫生资源均构成沉重的负担，因此诊断重度哮喘必须慎之又慎，切勿轻率给哮喘患者贴上「重度哮喘」的标签。
哮喘患者对症状的感知能力、依从性、用药技术等差异很大，影响哮喘控制的因素众多，在重度哮喘中尤其突出，非专科医师特别是基层医师容易出现判断上的偏差，因此重度哮喘原则上应该由哮喘专科医师进行详细的诊断和全面的评估，并进行正规的治疗和规律的随访。
注：ICS 为吸入性糖皮质激素；LABA 为长效 β2 受体激动剂；慢阻肺为慢性阻塞性肺疾病；ABPA 为变应性支气管肺曲霉菌病；EGPA 为嗜酸性肉芽肿性多血管炎；NSAID 为非甾体抗炎药；ACEI 为血管紧张素转化酶抑制剂
常规药物治疗
1. 糖皮质激素
重度哮喘患者常需要给予高剂量 ICS 或 ICS 联合口服糖皮质激素（OCS）治疗。
（1）ICS
一般而言，哮喘患者 ICS 剂量越大，抗炎作用越强，但需注意过高的 ICS 剂量不能额外获益，甚至带来 ICS 相关不良反应。根据 2023 版 GINA，常用高剂量 ICS 的定义如表所示。
基于不同年龄段重度哮喘患者每日高剂量 ICS 的值
注：ICS 为吸入性糖皮质激素；pMDI 为压力定量吸入剂；HFA 为氢氟烷烃推进剂；DPI 为干粉吸入器；“-” 为不适用
（2）OCS
对于已经使用高剂量 ICS LABA 维持治疗，症状仍未控制的重度哮喘患者可以加用 OCS 治疗，一般选用半衰期较短的激素（如泼尼松等），采取小剂量、短疗程方案，不推荐长期使用，长期低剂量 OCS 仅在无其他替代方案时作为最后的选择。
（3）肌内注射长效激素
肌内注射长效激素曲安西龙 3 mL 可用于治疗激素不敏感性重度哮喘患者。但是，鉴于其对于肾上腺皮质功能的抑制和使患者易于产生依赖性的不良反应，不推荐使用。
2. β2 受体激动剂
β2 受体激动剂应与 ICS 联合使用，单独应用过多 β2 受体激动剂与哮喘急性加重及死亡风险增加有关。持续静脉滴注特布他林有助于减少重度哮喘的发作和住院次数，但因全身不良反应发生率较高，不推荐使用。
3. ICS LABA 复合制剂
重度哮喘的治疗中，LABA 联合 ICS 的复合制剂的疗效明显优于单药，在联合 LABA 的基础上逐步增加 ICS 剂量可能会进一步改善哮喘的控制。目前在我国临床上应用的 ICS LABA 复合制剂有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、丙酸倍氯米松/福莫特罗和糠酸氟替卡松/维兰特罗。
4. 抗胆碱能药物
短效抗胆碱药异丙托溴铵气雾剂可减轻重度哮喘患者的气喘症状，并减少 β2 受体激动剂过量使用。许多重度哮喘患者尽管接受 ICS LABA 治疗，仍存在持续的气流受限。对于已经使用中‑高剂量 ICS 联合 LABA 的重度哮喘患者，添加 LAMA 噻托溴铵可减少气体陷闭，减少急性加重频率和改善肺功能。
5. ICS LABA LAMA 复合制剂
对常规 ICS LABA 治疗控制不佳的患者可选择 ICS LABA LAMA 三联制剂，包括糠酸莫米松 茚达特罗 格隆溴铵粉雾剂、糠酸氟替卡松 维兰特罗 乌美溴铵粉雾剂、布地奈德 福莫特罗 格隆溴铵气雾剂和丙酸倍氯米松 富马酸福莫特罗 格隆溴铵气雾剂。目前我国糠酸莫米松 茚达特罗 格隆溴铵粉雾剂已获批用于哮喘治疗。
6. 茶碱
对于重度哮喘患者，茶碱联合 ICS 治疗有助于哮喘症状的控制。对于吸烟伴激素不敏感的哮喘患者，茶碱联合低剂量 ICS 可明显提高呼气峰流速和哮喘控制程度。但该药在重度哮喘中的地位尚不确定。
7. 白三烯调节剂
多项关于未使用 LABA 的中重度哮喘患者中的研究结果显示，ICS 联合白三烯调节剂对改善肺功能具有一定疗效。
生物制剂
近年已经有四类用于哮喘治疗的生物制剂获批上市，分别是抗 IgE、抗 IL‑5/IL‑5 受体（IL‑5R），抗 IL‑4 受体（IL‑4R）和抗 TSLP 单抗，这些生物制剂主要针对 2 型重度哮喘。
GINA 推荐这些生物制剂作为附加治疗用于经第 4 级治疗仍不能控制的重度哮喘。在我国也已经有奥马珠单抗、度普利尤单抗和美泊利珠单抗上市。
1. 生物制剂的种类
用于治疗重度哮喘的生物制剂的相关情况
注：IL 为白细胞介素；TSLP 为胸腺基质淋巴细胞生成素；EGPA 为嗜酸性肉芽肿性多血管炎；OCS 为口服糖皮质激素；FeNO 为呼出气一氧化氮
2. 不同生物制剂的选择
由于目前尚没有不同生物制剂之间的头对头比较研究，因此尚难以评价哪一种生物制剂更好。总体而言，目前上市的生物制剂都可以减少哮喘急性发作率，减少率为 30%~70%。
基于过敏性哮喘发病率较高，以及药物可及性、医保适应证等因素，奥马珠单抗对 IgE 介导的过敏性哮喘可以考虑作为首选。
由于 IL‑5 的主要生物学作用限于 EOS，因此，抗 IL‑5/IL‑5R 单抗对嗜酸粒细胞性重度哮喘更为恰当，尤其是合并 EOS 增多疾病，如 EOS 性鼻息肉等患者尤为适合。
由于抗 IL‑4Rα 单抗具有同时阻断 IL‑4 和 IL‑13 双信号的作用，因此抗 IL‑4Rα 单抗的抗炎作用更为广泛，包括了对 Th2 细胞活化、IgE 生成、气道杯状细胞增生、黏液分泌和气道高反应性等。
特泽鲁单抗则是目前唯一获批对非 2 型哮喘也可以使用的生物制剂，不管 EOS 水平如何，都有获益，但 EOS 水平更高的患者获益更显著。
以上介绍的四类生物制剂，虽然对炎症环节的靶点不同，但主要都是针对 2 型哮喘，2 型炎症标志物如血 EOS、FeNO 水平高的患者治疗效果更好。
3. 治疗后监测
在启动生物制剂治疗后的 3~4 个月需要进行治疗反应的评估。评估的内容为：
（1）哮喘控制情况
症状评分，急性发作情况、OCS 使用，肺功能测试等。
（2）2 型共病的评估
鼻息肉、过敏性皮炎等。
（3）治疗用药
基础治疗用药的情况（ICS/LABA 等），OCS 的使用，药物不良反应，患者对药物经济负担的承受能力。
（4）患者对治疗的满意度
对治疗反应良好的患者首先考虑减少或停用 OCS，然后停止其他附加治疗药物，最后才考虑减少吸入药物剂量，使用中等剂量 ICS‑LABA 的复合制剂进行维持治疗，但不应停药。
生物制剂治疗至少维持 12 个月，有研究发现，停用生物制剂可能再次发生哮喘加重。
但是经评估对生物制剂治疗反应不佳的患者，应停用生物制剂治疗，重新评估患者病情和治疗情况，考虑其他附加的治疗方法。
其他药物
主要有大环内酯类抗菌药物、抗真菌药物、免疫抑制剂和抗代谢药物。
1. 大环内酯类抗菌药物
有研究报告，口服小剂量大环内酯类抗菌药物（如阿奇霉素、克拉霉素等）可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性，有助于重度哮喘的治疗。
但长期使用大环内酯类药物可能导致腹泻、QT 间期延长、听力减退等不良反应及耐药的产生，使用前需请专科医师评估，并在用药过程中加强监测。
2. 抗真菌药物
抗真菌药物主要用于伴有 ABPA 且反复发作的重度哮喘患者，可减少急性发作风险和改善症状，常用抗真菌药物包括伏立康唑和伊曲康唑。
对于皮肤点刺试验或血清真菌特异 IgE 阳性，但不合并 ABPA 的重度哮喘患者不推荐使用抗真菌药，主要考虑到抗真菌药与其他药物之间的相互作用、药物不良反应、医疗费用的增加以及其临床获益的不确定性。
3. 免疫抑制剂和抗代谢药物
在一项针对重症嗜酸粒细胞性哮喘研究中，15%（9/61）的患者对甲氨蝶呤治疗有反应，可以显著减少 OCS 的剂量，平均从 15 mg/d 降到 6.25 mg/d，但对肺功能、哮喘控制水平及痰嗜酸粒细胞炎症无明显影响。
有病例报道显示，硫唑嘌呤可以减少重度哮喘患者口服激素剂量，从 60 mg/d 到 5 mg/d、减少哮喘急性发作频率和改善肺功能。
这些药物具有一定的不良反应，只能在专科医师指导下使用。
支气管热成形术（BT）
BT 是一项在支气管镜介导下进行的非药物治疗技术，能够减少气道平滑肌（ASM）的数量、降低 ASM 收缩力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量并减少哮喘药物的使用。
1. 适应证
2010 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将 BT 用于 18 岁及以上、应用 ICS 和 LABA 仍无法有效控制的重症持续性哮喘患者。我国于 2013 年底正式批准将该项技术用于治疗重度哮喘。
2. 有效性及安全性
国内外已有多项研究证实 BT 治疗的有效性及安全性，包括术后 5 年的随访显示 BT 效果持续存在，未发现远期并发症，HRCT 亦未发现明显肺部结构改变。
最新术后随访 10 年以上的研究显示，BT 减少哮喘严重发作、降低急诊就诊率和住院率、改善哮喘生活质量及哮喘控制的疗效可持续 10 年及以上，并且具有良好安全性，仅有极少数患者新发支气管扩张，但程度较轻，且与临床加重无明确关系。
对于 BT 治疗的适用人群及疗效预测因素的探索研究显示，无论术前肺功能 FEV1 ≥ 60% 预计值还是 < 60% 预计值，无论支气管舒张试验结果如何，患者均可从 BT 治疗中获益。
3. 围手术期管理
围手术期管理非常重要。掌握 BT 的适应证、选择合适的患者、在有资质的中心开展手术、评估术前肺功能和合并疾病的控制情况、遵守手术操作规程、选择恰当的麻醉方式及坚持术后随访观察都是保证 BT 安全性和有效性的重要因素。
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