免疫治疗
免疫检查点抑制剂治疗
与手术、放疗和化疗等传统的治疗手段相比，肿瘤免疫治疗具有特异性强，副作用小的优点。以T淋巴细胞为基础的肿瘤免疫治疗已经成为对抗癌症的强有力工具，其中，免疫检查点抑制剂治疗是广泛应用在临床上的肿瘤免疫治疗方法之一。
CTLA-4和PD-1生物学上被称作“免疫检查点”，是最受关注且最有效的T细胞免疫检查点分子，发挥着负免疫调节作用，可从上图-1可见在免疫恢复过程T细胞经历的变化及其作用机制。一起来了解下！
*01CTLA-4和PD-1
肿瘤免疫治疗是指外源干预机体免疫系统，重新启动并维持“肿瘤-免疫”循环，恢复、提高机体的抗肿瘤免疫反应，加强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到控制甚至特异性清除肿瘤的治疗效果。
免疫系统中，负向调控T淋巴细胞激活的因子称为免疫检查点分子，免疫检查点分子在限制机体免疫系统过度激活、维持机体免疫稳态过程中发挥重要作用。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（Cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA4）和程序性细胞死亡1（Programmed cell death 1, PD-1）是最受关注且最有效的T细胞免疫检查点分子。（图-2）
图-2 CTLA4和PD1参与T淋巴细胞调节 T细胞活化的初始信号是TCR分子识别并结合MHC分子递呈的抗原，同时在共刺激信号（B7-1和B7-2）的作用下活化、增殖。在淋巴组织内，随着T细胞的活化和增殖，转移至膜表面的CTLA4分子增加，B7结合CTLA4产生的抑制信号逐渐占主导地位，以防止免疫应答过强而造成免疫损伤；在外周组织内的T淋巴细胞中PD1表达量逐渐上升，与其配体 PDL1/L2结合，诱发T细胞耗竭，维持免疫机体免疫耐受。
CTLA4分子通常表达于CD4+和CD8+ T细胞表面，能够与抗原递呈细胞（Antigen presenting cells, APCs）上的B7配体高亲和力结合，产生抑制T细胞活化的信号，减少细胞因子产生，降低机体抗肿瘤免疫反应。
使用CTLA4分子抑制剂或CTLA4单克隆抗体可以解除CTLA4对T细胞的抑制作用，提高T淋巴细胞对肿瘤TAAs应答水平，增强机体免疫细胞的抗肿瘤效应（图-3）。
图-3 CTLA4单克隆抗体介导的免疫治疗 使用CTLA4单克隆抗体阻断调节性T细胞表面CTLA4分子与Fc间的共刺激信号，可诱发调节性T细胞死亡；此外，CTLA4单克隆抗体还可以在T细胞活化时阻断CTLA4分子与B7之间的结合，提高T细胞参与的免疫应答。
PD-1在T淋巴细胞激活或扩增期间表达，可以与肿瘤细胞或其他免疫细胞上的PD-L1、巨噬细胞和树突状细胞上的PD-L2结合，抑制细胞内信号传导，降低效应T淋巴细胞活性，诱导T淋巴细胞凋亡，负向调控机体抗肿瘤免疫反应，最终使肿瘤细胞发生免疫逃逸。
使用PD-1或者其配体PD-L1、PD-L2单克隆抗体选择性阻断肿瘤细胞与T细胞之间PD-1与配体结合，可以恢复机体抗肿瘤免疫力，同时增强细胞毒性T细胞参与的溶瘤作用，达到消除肿瘤的效果。（图-4）
图-4 PD-1/PD-L介导的免疫治疗 使用PD1或PDL特异性单克隆抗体阻断PD1与PDL1/2之间的结合，增强细胞毒性T细胞参与的溶瘤作用。*02药物及其副作用
多种免疫检查点抑制剂药物已被批准上市用于临床肿瘤的免疫治疗，包括 CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab，PD-1单克隆抗体Nivolumab、Pembrolizumab，PD-L1单克隆抗体Atezolizumab、Avelumab等。CTLA4和PD-1在机体免疫系统中发挥生物学效应的部位和时间各不相同，两者在功能上相互补充，确保T淋巴细胞反应有效保护机体免受肿瘤细胞侵害的同时保持适当水平自我耐受。
但是，使用免疫检查点抑制剂可以放大免疫效应，扰乱机体正常的免疫耐受能力。临床应用中，T淋巴细胞前体细胞的丧失、过度活化的记忆T细胞积累是免疫检查点抑制剂治疗副作用的共同特点，过度活化的T淋巴细胞入侵胃肠道、肺等器官，引起机体正常细胞的免疫病理损伤。
使用CTLA4单克隆抗体治疗的副作用主要表现为胃肠道损伤和大脑内神经系统损伤；而使用PD1或其配体单克隆抗体治疗的患者发生甲状腺功能减退、肝毒性和肺炎的风险更高。为了更完善的应对临床应用中使用免疫检查点抑制剂引起的副作用，通过修饰单克隆抗体、使用新型抗体转运载体，或筛选识别免疫检查点治疗引起的器官特异性毒性的预测性生物标志物，以达到减弱或及时应对临床治疗过程中的不良反应。
参考资料：
1.GRaice，微信公众号“BiG生物创新社”，2022-05-21，《综述｜肿瘤免疫疗法汇总》
2. kennisy，微信公众号“医药速览”，2021-11-09，《人人学懂免疫学第三十期：免疫恢复过程T细胞经历的变化及其作用机制》
免疫治疗· 更多了解> 赵军主任：2021肺癌免疫治疗新进展> 赵军主任：肺癌免疫治疗怎么样？> 迟雨佳医生：如何面对免疫治疗的疑虑？> 迟雨佳医生：肺癌治疗免疫不良反应的应对> 2021年肺凡医话：免疫中青年专家沙龙” data-itemshowtype=”0″ tab=”innerlink” data-linktype=”2″ wah-hotarea=”click” hasload=”1″ style=”font-size: 13px; outline: 0px; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); cursor: pointer; max-width: 100%; widows: 1; font-family: -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, Arial, sans-serif; letter-spacing: normal; visibility: visible; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;”>> 2021年肺凡医话：免疫中青年专家沙龙> 2021年肺凡医话：京津冀肿瘤免疫治疗多学科专家会谈” data-itemshowtype=”0″ tab=”innerlink” data-linktype=”2″ wah-hotarea=”click” hasload=”1″ style=”font-size: 13px; outline: 0px; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); cursor: pointer; max-width: 100%; caret-color: red; letter-spacing: normal; visibility: visible; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;”>> 2021年肺凡医话：京津冀肿瘤免疫治疗多学科专家会谈
编辑 | 小卫；排版 | 小健
部分图文视频源自网络；若有异议或侵权，请联系删除。
本资料仅供交流参考；若希望了解更多相关信息，请咨询专业医务工作者或前往正规医院就诊。
更多编辑
投稿/合作：[email protected]，微信18500776078
– END -微信视频号↓ 点击 阅读原文 进入大众版或专业版，掌握更多！
- 本文固定链接: https://zydq.1006ss.com/?p=37110
- 转载请注明: y930712 于 中药养生知识-中草药的功效与作用 发表
