文献解读
731个免疫细胞在精神分裂症
的孟德尔随机化
论文题目：
Causal role of immune cells in schizophrenia: Mendelian randomization (MR) study
发表杂志：BMC Psychiatry
发表年份：2023年
影响因子：4.4
发表单位：徐州医科大学附属徐州东方医院精神科
摘要：
研究背景 ：影响神经发育、存活和功能的复杂免疫-大脑相互作用可能对精神疾病具有因果和治疗意义。然而，先前研究免疫炎症与精神分裂症（SCZ）之间的关系得出了不一致的结果。
方法：在本研究中，进行了全面的两样本孟德尔随机化（MR）分析，以确定免疫细胞特征与SCZ之间的因果关系。基于公开的遗传数据，我们探讨了731个免疫细胞特征与SCZ风险之间的因果关系。共包括四种类型的免疫特征（中值荧光强度（MFI）、相对细胞（RC）、绝对细胞（AC）和形态参数（MP））。综合敏感性分析用于验证结果的稳健性、异质性和水平多效性。
结果： FDR校正后，SCZ对免疫表型没有统计学显著影响。值得一提的是，一些表型具有未经调整的低P值，包括NKT上的FSC-A（β=0.119，95%CI=0.044～0.194，P=0.002），DN（CD4-CD8-）NKT%T细胞（β=0.131，95%CI=0.054～0.208，P=9.03×10−4），淋巴细胞上的SSC-A（β=0.136，95%CI=0.059～0.213，P=5.43×104）。SCZ-IgD对过渡期的因果效应估计为0.127（95%CI=0.051~0.203，P=1.09×10−3）。SCZ对IgD %B细胞（β=0.130，95%CI=0.054~0.207，P=8.69×10−4）和DP（CD4 CD8 ）%T细胞（β=0.031，95%CI=0.044~0.07，P=8.05×10−4。此外，有四种免疫表型与SCZ风险显著相关：初始CD4 T细胞（OR=0.986，95%CI=0.79~0.992，P=1.37×10−5）、CD14−CD16−上的HLA DR（OR=0.738（95%CI=0.642~0.849，P=2.00×10−），CD33dim HLA DR CD11b−AC（OR=0.631，95%CI=0.529~0.753，P=3.40×10−7）和活化和静息Treg%CD4-Treg（OR=0.937，95%CI0.906~0.970，P=1.96×10−4）。
结论：我们的研究通过遗传学手段证明了免疫细胞与SCZ之间的密切联系，从而为未来的临床研究提供了指导。
关键词：精神分裂症，免疫，因果推断，大脑，MR分析，敏感性
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前言
精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神障碍，通常表现为幻觉、妄想和极度无序的思维和行为，会影响日常身体功能，最终可能导致残疾[1，2]。全球疾病负担（GBD）研究表明，全球约有2090万精神分裂症患者[3]。目前，抗精神病药物是治疗SCZ的主要方法[4]。SCZ患者往往需要终身治疗，因此早期诊断和治疗可能有助于在严重并发症之前控制症状，改善预后[5，6]。
方法
1. 研究设计
基于两个样本的MR分析，我们评估了731个免疫细胞特征（7组）与精神分裂症之间的因果关系。MR使用遗传变异来表示风险因素，因此，因果推断中的有效工具变量必须满足三个关键假设：（1）遗传变异与暴露直接相关；（2） 遗传变异与暴露和结果之间可能的混杂因素无关；以及（3）遗传变异不会通过暴露以外的途径影响结果。我们分析中的研究得到了相关机构审查委员会的批准，参与者提供了知情同意书。
2. 工具变量选择
根据最近的研究[22，25]，每个免疫特征的IVs显著性水平设置为1×10−5。PLINK软件中的聚集过程（版本v1.90）用于修剪这些SNPs（在500kb距离内连锁不平衡[LD]r2阈值<0.1）[26]，其中LD r2是基于1000个基因组项目作为参考面板计算的。对于SCZ，我们将显著性水平调整为5×10−8。计算每个IV的表型变异解释比例（PVE）和F统计量，以评估IV强度并避免弱工具偏差。共确定了7至1786个独立的免疫表型IVs，这些生成的IVs可以解释其各自免疫性状的平均0.240%（范围0.004−3.652%）的差异。然后，在去除具有低F统计（<10）的IVs后，保留108个SCZ的IVs以供进一步分析。
3. 数据来源
SCZ的全基因组关联研究（GWAS）数据源：SCZ的GWAS汇总统计数据来自精神基因组学联盟（PGC）[23]。该研究对150064名欧洲个体（Ncase=36989，Ncontrol=113075）进行了GWAS，在质量控制和插补后分析了约950万个变异。该GWAS鉴定了128个独立的单核苷酸多态性（SNPs）（83个以前未报道），包括至少108个全基因组显著性水平下的独立基因组位点（P＜5×10−8）。
全免疫GWAS数据源：每个免疫特性的GWAS汇总统计数据可从GWAS目录中公开获得（登录号从GCST0001391到GCST0002121）[22]。共包括731种免疫表型，包括绝对细胞（AC）计数（n=118）、反映表面抗原水平的中值荧光强度（MFI）（n=389）、形态参数[MP]（n=32）和相对细胞（RC）计数（n=192）。具体而言，MFI、AC和RC特征包含B细胞、CDCs、T细胞成熟期、单核细胞、骨髓细胞、TBNK（T细胞、B细胞、自然杀伤细胞）和Treg面板，而MP特征包含CDC和TBNK面板。最初的免疫特征GWAS是使用3757名欧洲个体的数据进行的，没有重叠的队列。使用基于撒丁岛序列的参考面板[24]估算了约2200万个使用高密度阵列进行基因分型的SNPs，并在调整协变量（即性别、年龄和年龄2）后测试了相关性。
4. 统计分析
所有分析均在R 3.5.3软件（http://www.Rproject.org）中进行。为了评估731种免疫表型与SCZ之间的因果关系，主要使用“孟德尔随机化”软件包（0.4.3版）[30]进行了逆方差加权（IVW）[27]、基于加权中值的[28]和基于模式的方法[29]。使用Cochran的Q统计量和相应的p值来检验所选IVs之间的异质性。如果零假设被拒绝，则使用随机效应IVW而不是固定效应IVW[27]。为了排除水平多效性的影响，使用了一种常见的方法（即MR Egger），这意味着如果其截距项显著，则存在水平多重性[31]。此外，一种强大的方法，MR多效性残差和和异常值（MR-PRESSO）方法被用来排除可能的水平多效性异常值，这些异常值可能会严重影响MR-PRESSO包中的估计结果[32]。此外，还使用了散点图和漏斗图。散点图显示结果不受异常值的影响。漏斗图显示了相关性的稳健性，并且没有异质性。
结果
讨论
基于大量公开的遗传数据，我们探索了731个免疫细胞特征与SCZ之间的因果关系。据我们所知，这是首次对多种免疫表型与SCZ之间的因果关系进行MR分析。在本研究中，在四种类型的免疫特征（MFI、RC、AC和MP）中，发现SCZ对七种免疫表型有因果影响（FDR<0.020），四种免疫表型对SCZ有显著的因果影响（FRR<0.05）。
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